Atezolizumab före och/eller med kemoradioterapi vid immunsystemaktivering hos patienter med nodpositiv stadium IB2, II, IIIB eller IVA livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt bekräftad nyligen diagnostiserad avancerad livmoderhalscancer (skivepitelcancer, adenokarcinom och adenosquamös cellkarcinom): Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kliniska stadier IB2/IIA med positiva para-aorta noder, eller FIGO kliniska stadier IIB/III IVA med positiva bäcken- eller para-aorta lymfkörtlar (PALN). Bäcken- eller PALN nodal status bekräftad med PET/CT-skanning eller finnålsbiopsi eller extra peritoneal biopsi eller laparoskopisk biopsi. PALN måste vara sämre än T12/L1-mellanrummet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 2 500/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Trombocyter >= 100 000/mcL (> 50 000 för patienter med hematologiska maligniteter)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (kan transfunderas med röda blodkroppar förstudie)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (ASAT och/eller ALAT =< 5 x ULN för patienter med lever medverkan)
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)

• Kreatininclearance =< 1,5 mg/dL för att få cisplatin varje vecka

  • Patienter vars serumkreatinin är mellan 1,5 och 1,9 mg/dL är berättigade till cisplatin om det inte finns någon hydronefros och det beräknade kreatininclearance (CCr) är >= 30 ml/min. För att uppskatta CCr bör formeln Cockcroft och Gault för honor användas
• International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör på en stabil dos)
• Patienten har ingen känd allergi mot cisplatin eller föreningar med liknande biologisk sammansättning
• Patienten ammar inte aktivt (eller har samtyckt till att avbryta amningen före påbörjandet eller protokollbehandlingen)
• Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inom normala gränser eller normalt fritt T4 hos de med onormalt TSH
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) är tillåtna i studien, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserade tester

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått strålbehandling mot bäckenet eller bukhålan, PALN-strålning eller tidigare terapi av något slag för denna malignitet eller bäcken-, PALN- eller bukstrålning för någon tidigare malignitet
• Patienter med PALN nodal metastaser ovanför T12/L1-mellanrummet
• Patienter som genomgått en radikal hysterektomi med positiva PALN är inte berättigade
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Patienter som tidigare behandlats med systemisk anticancerterapi (t.ex. kemoterapi, riktad terapi, immunterapi) inom 3 år innan de gick in i studien

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga doser, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående eller steroider som CT-kontrastpremedicinering) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Patienter som behöver behandling med en RANKL-hämmare (t.ex. denosumab) som inte kan avbryta behandlingen före behandling med atezolizumab

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV).

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre scens syndrom, autoimmun sjukdom vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim eller typ 2-diabetes mellitus är berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, hög potens eller steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Fick intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Allvarlig, aktiv komorbiditet definierad enligt följande:

  • Aktuella (inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1) tecken och/eller symtom på tarmobstruktion
  • Patienter som behöver vätsketillförsel och/eller näring från föräldrarna
  • Patienter som behöver dränering av gastrostomislang
  • Bevis på blödande diates eller kliniskt signifikant koagulopati
  • Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
  • Historik av hemoptys (>= 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad efter studieregistreringen

• Betydande kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom inklusive:

  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [SBP] >= 150; diastoliskt blodtryck [DBP] >= 90)
  • Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader
  • Instabil angina
  • New York Heart Association funktionell klassificering II, III eller IV
  • Baseline ejektionsfraktion =< 50 % bedömd med ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Cerebral vaskulär olycka (CVA) eller transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller perifer arteriell trombos) inom 6 månader
• Anamnes på buk-/bäcken- eller trakeesofageal fistel eller perforering i mag-tarmkanalen och/eller abscess inom 6 månader före behandlingsstart
• Om patienter är i fertil ålder och inte går med på att använda två former av preventivmedel är de inte berättigade
• Patienter som har genomgått en hysterektomi eller planerar att genomgå en adjuvant hysterektomi efter strålning som en del av sin livmoderhalscancerbehandling är inte berättigade
• Patienter som är schemalagda att behandlas med adjuvant konsolideringskemoterapi vid slutet av sin standardkemoterapi
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom strålbehandling har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt efter behandling av mamman med atezolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med atezolizumab
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och under de 5 månaderna (150 dagar) efter den sista dosen av studieagenten. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi. Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. osteoporos) är tillåtet
• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser är exkluderade
• Patienter med en tidigare känd historia av vesikovaginal, enterovaginal eller kolovaginal fistel