Atezolizumab før og/eller med kjemoradioterapi i immunsystemaktivering hos pasienter med nodepositiv stadium IB2, II, IIIB eller IVA livmorhalskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk bekreftet nylig diagnostisert avansert livmorhalskreft (plateepitelkarsinom, adenokarsinom og adenokarsinom): Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kliniske stadier IB2/IIA med positive paraaorta-knuter, eller FIGO kliniske stadier IIB/III IVA med positive bekken- eller paraaorta-lymfeknuter (PALN). Bekken- eller PALN nodal status bekreftet ved PET/CT-skanning eller finnålsbiopsi eller ekstra peritoneal biopsi eller laparoskopisk biopsi. PALN må være lavere enn T12/L1-mellomrommet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2500/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL (> 50 000 for pasienter med hematologiske maligniteter)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (kan transfunderes med røde blodceller før studien)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for pasienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)

• Kreatininclearance =< 1,5 mg/dL for å få ukentlig cisplatin

  • Pasienter hvis serumkreatinin er mellom 1,5 og 1,9 mg/dL er kvalifisert for cisplatin hvis det ikke er hydronefrose og estimert kreatininclearance (CCr) er >= 30 ml/min. For å estimere CCr, bør formelen Cockcroft og Gault for kvinner brukes
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dose)
• Pasienten har ikke en kjent allergi mot cisplatin eller forbindelser med lignende biologisk sammensetning
• Pasienten ammer ikke aktivt (eller har samtykket i å avbryte ammingen før oppstart eller protokollbehandling)
• Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) innenfor normale grenser eller normal fri T4 hos de med unormal TSH
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er tillatt i studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt tidligere strålebehandling mot bekkenet eller bukhulen, PALN-stråling eller tidligere terapi av noe slag for denne maligniteten eller bekken-, PALN- eller abdominal stråling for tidligere malignitet
• Pasienter med PALN nodal metastase over T12/L1-mellomrommet
• Pasienter som hadde radikal hysterektomi med positive PALN-er er ikke kvalifisert
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienter tidligere behandlet med systemisk kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi) innen 3 år før de gikk inn i studien

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose av deksametason mot kvalme eller steroider som CT-kontrastpremedisinering) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Pasienter som trenger behandling med en RANKL-hemmer (f.eks. denosumab) som ikke kan avslutte behandlingen før behandling med atezolizumab

• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
  • Pasienter positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sykdom vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime eller type 2 diabetes mellitus er kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høy styrke eller steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) er ekskludert
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Fikk intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Alvorlig, aktiv komorbiditet definert som følger:

  • Aktuelle (innen 28 dager etter syklus 1, dag 1) tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon
  • Pasienter som trenger hydrering og/eller ernæring fra foreldrene
  • Pasienter som trenger drenering av gastrostomisonde
  • Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati
  • Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
  • Anamnese med hemoptyse (>= 1/2 ts knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter studieregistrering

• Betydelig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP] >= 150; diastolisk blodtrykk [DBP] >= 90)
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder
  • Ustabil angina
  • New York Heart Association funksjonell klassifisering II, III eller IV
  • Baseline ejeksjonsfraksjon =< 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller perifer arteriell trombose) innen 6 måneder
• Anamnese med abdominal/bekken eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering og/eller abscess innen 6 måneder før behandlingsstart
• Hvis pasienter er i fertil alder og ikke godtar å bruke to former for prevensjon, er de ikke kvalifisert
• Pasienter som har hatt en hysterektomi eller planlegger å ha en adjuvant hysterektomi etter stråling som en del av deres livmorhalskreftbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter som er planlagt å bli behandlet med adjuvant konsoliderende kjemoterapi ved avslutningen av standard kjemoterapi
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi strålebehandling har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med atezolizumab, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med atezolizumab
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 5 måneder (150 dager) etter siste dose av studieagenten. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi. Bruk av bisfosfonatterapi av andre grunner (f. osteoporose) er tillatt
• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser er ekskludert
• Pasienter med en tidligere kjent historie med vesikovaginal, enterovaginal eller kolovaginal fistel