Atezolizumab før og/eller med kemoradioterapi i immunsystemaktivering hos patienter med nodepositiv stadie IB2, II, IIIB eller IVA livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk bekræftet nyligt diagnosticeret fremskreden livmoderhalskræft (pladecellekræft, adenokarcinom og adenosquamøst cellekarcinom): Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kliniske stadier IB2/IIA med positive para-aorta noder eller FIGO kliniske stadier IIB/III IVA med positive bækken- eller paraaorta-lymfeknuder (PALN). Bækken- eller PALN-knudestatus bekræftet ved PET/CT-scanning eller finnålsbiopsi eller ekstra peritoneal biopsi eller laparoskopisk biopsi. PALN skal være lavere end T12/L1-mellemrummet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2.500/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL (> 50.000 for patienter med hæmatologiske maligniteter)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (kan transfunderes med røde blodlegemer før undersøgelse)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)

• Kreatininclearance =< 1,5 mg/dL for at modtage ugentlig cisplatin

  • Patienter, hvis serumkreatinin er mellem 1,5 og 1,9 mg/dL, er berettiget til cisplatin, hvis der ikke er hydronefrose, og den estimerede kreatininclearance (CCr) er >= 30 ml/min. Med henblik på at estimere CCr bør formlen for Cockcroft og Gault for hunner bruges
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dosis)
• Patienten har ikke en kendt allergi over for cisplatin eller forbindelser med lignende biologisk sammensætning
• Patienten ammer ikke aktivt (eller har accepteret at stoppe amningen før påbegyndelse eller protokolbehandling)
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for normale grænser eller normal fri T4 hos dem med unormal TSH
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er tilladt i undersøgelsen, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling af bækkenet eller bughulen, PALN-stråling eller tidligere terapi af enhver art for denne malignitet eller bækken-, PALN- eller abdominal stråling for enhver tidligere malignitet
• Patienter med PALN nodal metastase over T12/L1-mellemrummet
• Patienter, der havde en radikal hysterektomi med positive PALN'er, er ikke kvalificerede
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk anticancerterapi (f.eks. kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi) inden for 3 år før indtræden i undersøgelsen

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme eller steroider som CT-scanningskontrastpræmedicinering) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Patienter, der har behov for behandling med en RANKL-hæmmer (f.eks. denosumab), som ikke kan afbryde behandlingen før behandling med atezolizumab

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sygdom vaskulitis eller glomerulonephritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede
  • Patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime eller type 2 diabetes mellitus er kvalificerede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtog intravenøs (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Alvorlig, aktiv komorbiditet defineret som følger:

  • Aktuelle (inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1) tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion
  • Patienter, der har brug for forældrenes hydrering og/eller ernæring
  • Patienter, der har behov for dræning af gastrostomisonde
  • Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati
  • Alvorligt, ikke-helende eller afhårende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
  • Anamnese med hæmoptyse (>= 1/2 teskefuld lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter studietilmelding

• Betydelig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [SBP] >= 150; diastolisk blodtryk [DBP] >= 90)
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder
  • Ustabil angina
  • New York Heart Association funktionel klassifikation II, III eller IV
  • Baseline ejektionsfraktion =< 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder
  • Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder
• Anamnese med abdominal/bækken eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation og/eller byld inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling
• Hvis patienter er i den fødedygtige alder og ikke accepterer at bruge to former for prævention, er de ikke berettigede
• Patienter, der har fået foretaget en hysterektomi eller planlægger at få foretaget en adjuverende hysterektomi efter stråling som en del af deres livmoderhalskræftbehandling, er ikke berettigede
• Patienter, der er planlagt til at blive behandlet med adjuverende konsolideringskemoterapi ved afslutningen af ​​deres standardkemoterapi
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi strålebehandling har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med atezolizumab
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i de 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af studieagenten. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi. Brug af bisfosfonatterapi af andre årsager (f. osteoporose) er tilladt
• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser er udelukket
• Patienter med en tidligere kendt anamnese med vesicovaginal, enterovaginal eller colovaginal fistel