Atezolizumab antes y/o con quimiorradioterapia en la activación del sistema inmunitario en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IB2, II, IIIB o IVA con ganglios positivos

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado recientemente diagnosticado confirmado histológicamente (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células adenoescamosas): estadios clínicos IB2/IIA de la Federación de Ginecología y Obstetricia (FIGO) con ganglios paraaórticos positivos, o estadios clínicos FIGO IIB/IIIB/ IVA con ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos positivos (PALN). Estado ganglionar pélvico o PALN confirmado por exploración PET/CT o biopsia con aguja fina o biopsia extraperitoneal o biopsia laparoscópica. El PALN debe ser inferior al espacio intermedio T12/L1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100 000/mcL (> 50 000 para pacientes con neoplasias malignas hematológicas)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (se puede transfundir con glóbulos rojos antes del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN (AST y/o ALT =< 5 x ULN para pacientes con enfermedad hepática) intervención)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)

• Depuración de creatinina =< 1,5 mg/dL para recibir cisplatino semanalmente

  • Los pacientes cuya creatinina sérica se encuentra entre 1,5 y 1,9 mg/dL son elegibles para cisplatino si no hay hidronefrosis y el aclaramiento de creatinina estimado (CCr) es >= 30 ml/min. A los efectos de estimar el CCr, se debe utilizar la fórmula de Cockcroft y Gault para mujeres.
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser en una dosis estable)
• El paciente no tiene una alergia conocida al cisplatino o compuestos de composición biológica similar.
• La paciente no está amamantando activamente (o ha aceptado interrumpir la lactancia antes del inicio o del protocolo de tratamiento)
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales o T4 libre normal en aquellos con TSH anormal
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en el estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido radioterapia previa en la pelvis o la cavidad abdominal, radiación PALN o terapia previa de cualquier tipo para esta neoplasia maligna o radiación pélvica, PALN o abdominal para cualquier neoplasia maligna anterior
• Pacientes con metástasis en los ganglios PALN por encima del espacio intermedio T12/L1
• Las pacientes que se sometieron a una histerectomía radical con PALN positivo no son elegibles
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Pacientes tratados previamente con terapia anticancerosa sistémica (p. ej., quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia) dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas o esteroides como premedicación con contraste en la tomografía computarizada)
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor de RANKL (p. ej., denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina o diabetes mellitus tipo 2 son elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; alta potencia o esteroides)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Recibió antibióticos intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:

  • Signos y/o síntomas actuales (dentro de los 28 días del ciclo 1, día 1) de obstrucción intestinal
  • Pacientes que requieren hidratación y/o nutrición parental
  • Pacientes que requieren sonda de gastrostomía de drenaje
  • Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa
  • Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
  • Antecedentes de hemoptisis (>= 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio

• Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa que incluye:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] >= 150; presión arterial diastólica [PAD] >= 90)
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • angina inestable
  • Clasificación funcional II, III o IV de la New York Heart Association
  • Fracción de eyección inicial = < 50% evaluada por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
  • Accidente vascular cerebral (CVA) o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses
  • Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica) dentro de los 6 meses
• Antecedentes de fístula abdominal/pélvica o traqueoesofágica o perforación y/o absceso gastrointestinal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
• Si los pacientes están en edad fértil y no aceptan usar dos formas de control de la natalidad, entonces no son elegibles
• Las pacientes que se han sometido a una histerectomía o que planean someterse a una histerectomía adyuvante después de la radiación como parte de su tratamiento contra el cáncer de cuello uterino no son elegibles
• Pacientes programados para recibir tratamiento con quimioterapia de consolidación adyuvante al finalizar su quimiorradiación estándar
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la radioterapia tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 5 meses (150 días) posteriores a la última dosis del agente del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. osteoporosis) está permitido
• Se excluyen los pacientes con malignidad primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC.
• Pacientes con antecedentes conocidos de fístula vesicovaginal, enterovaginal o colovaginal