Атезолизумаб до и/или с химиолучевой терапией при активации иммунной системы у пациентов с раком шейки матки стадии IB2, II, IIIB или IVA с положительным узлом

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным недавно диагностированным распространенным раком шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома и адено-плоскоклеточная карцинома): Федерация гинекологии и акушерства (FIGO) клинические стадии IB2/IIA с положительными парааортальными узлами или клинические стадии FIGO IIB/IIIB/ IVA с положительными тазовыми или парааортальными лимфатическими узлами (PALN). Тазовый или PALN-узловой статус подтверждается ПЭТ/КТ-сканированием, тонкоигольной биопсией, внебрюшинной биопсией или лапароскопической биопсией. PALN должен быть ниже промежуточного интервала T12/L1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (> 50 000 для пациентов с гемобластозами)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (можно переливать с эритроцитами перед исследованием)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)

• Клиренс креатинина = < 1,5 мг/дл для еженедельного приема цисплатина

  • Пациенты, у которых уровень креатинина в сыворотке составляет от 1,5 до 1,9 мг/дл, имеют право на цисплатин, если нет гидронефроза и расчетный клиренс креатинина (КК) >= 30 мл/мин. Для оценки CCr следует использовать формулу Кокрофта и Голта для женщин.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть в стабильной дозе)
• У пациента нет известной аллергии на цисплатин или соединения аналогичного биологического состава.
• Пациентка активно не кормит грудью (или согласилась прекратить грудное вскармливание до начала или протокольной терапии)
• Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы или нормальный свободный Т4 у пациентов с аномальным ТТГ
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются к исследованию, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию таза или брюшной полости, облучение PALN или предыдущую терапию любого рода по поводу этого злокачественного новообразования или облучение таза, PALN или брюшной полости по поводу любого предшествующего злокачественного новообразования
• Пациенты с метастазами в лимфатические узлы PALN выше промежутка T12/L1.
• Пациентки, перенесшие радикальную гистерэктомию с положительными PALN, не подходят.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Пациенты, ранее получавшие системную противораковую терапию (например, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию) в течение 3 лет до включения в исследование

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты или стероидов в качестве премедикации контраста при КТ).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV)

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, или с сахарным диабетом 2 типа имеют право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими препаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокопотенциальными препаратами или стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Тяжелая, активная сопутствующая патология определяется следующим образом:

  • Текущие (в течение 28 дней цикла 1, день 1) признаки и/или симптомы кишечной непроходимости
  • Пациенты, нуждающиеся в гидратации и/или питании родителей
  • Пациенты, которым требуется дренажная гастростомическая трубка
  • Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии
  • Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
  • Кровохарканье в анамнезе (>= 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после включения в исследование

• Серьезные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, включая:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [САД] >= 150; диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 90)
  • История инфаркта миокарда в течение 6 мес.
  • Нестабильная стенокардия
  • Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации II, III или IV
  • Исходная фракция выброса = < 50% по оценке с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA)
  • Сосудистая авария головного мозга (ЦВС) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 мес.
  • Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев
• Наличие в анамнезе абдоминального/тазового или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта и/или абсцесса в течение 6 месяцев до начала лечения
• Если пациенты имеют детородный потенциал и не согласны использовать две формы контроля над рождаемостью, они не имеют права.
• Пациенты, перенесшие гистерэктомию или планирующие провести адъювантную гистерэктомию после лучевой терапии в рамках лечения рака шейки матки, не подходят.
• Пациенты, которым назначено лечение адъювантной консолидирующей химиотерапией по завершении их стандартной химиолучевой терапии.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку лучевая терапия может иметь тератогенные или абортивные эффекты. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последней дозы. агента исследования. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии. Использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, остеопороз) разрешено
• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в ЦНС.
• Пациенты с пузырно-влагалищными, энтеровагинальными или коловагинальными свищами в анамнезе.