Atezolizumabe Antes e/ou Com Quimiorradioterapia na Ativação do Sistema Imunológico em Pacientes com Câncer Cervical de Nó Positivo IB2, II, IIIB ou IVA

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer cervical avançado recém-diagnosticado com confirmação histológica (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e carcinoma de células adenoescamosas): estágios clínicos da Federação de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) IB2/IIA com linfonodos para-aórticos positivos ou estádios clínicos FIGO IIB/IIIB/ IVA com linfonodos pélvicos ou para-aórticos positivos (PALN). Estado nodal pélvico ou PALN confirmado por PET/CT ou biópsia por agulha fina ou biópsia extraperitoneal ou biópsia laparoscópica. O PALN deve ser inferior ao interespaço T12/L1
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL (> 50.000 para pacientes com malignidades hematológicas)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (pode ser transfundido com glóbulos vermelhos antes do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)

• Depuração de creatinina =< 1,5 mg/dL para receber cisplatina semanal

  • Pacientes cuja creatinina sérica está entre 1,5 e 1,9 mg/dL são elegíveis para cisplatina se não houver hidronefrose e o clearance de creatinina estimado (CCr) for >= 30 ml/min. Para efeito de estimativa do CCr, deve-se utilizar a fórmula de Cockcroft e Gault para fêmeas
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem ser em uma dose estável)
• O paciente não tem alergia conhecida à cisplatina ou compostos de composição biológica semelhante
• A paciente não está amamentando ativamente (ou concordou em descontinuar a amamentação antes do início ou protocolo da terapia)
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites normais ou T4 livre normal naqueles com TSH anormal
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são permitidos no estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR)

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam radioterapia anterior na pelve ou cavidade abdominal, radiação PALN ou terapia anterior de qualquer tipo para esta malignidade ou radiação pélvica, PALN ou abdominal para qualquer malignidade anterior
• Pacientes com metástase nodal PALN acima do interespaço T12/L1
• Pacientes que tiveram uma histerectomia radical com PALNs positivos não são elegíveis
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Pacientes previamente tratados com terapia anticancerígena sistêmica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia) dentro de 3 anos antes de entrar no estudo

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de dose baixa aguda (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea ou esteróides como pré-medicação de contraste para tomografia computadorizada) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Pacientes que necessitam de tratamento com um inibidor de RANKL (por exemplo, denosumabe) que não podem descontinuá-lo antes do tratamento com atezolizumabe

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Pacientes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV)

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina ou diabetes mellitus tipo 2 são elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Recebeu antibióticos intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou em qualquer momento durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Comorbidade ativa grave definida da seguinte forma:

  • Sinais e/ou sintomas atuais (dentro de 28 dias do ciclo 1, dia 1) de obstrução intestinal
  • Pacientes que requerem hidratação e/ou nutrição dos pais
  • Pacientes que necessitam de tubo de gastrostomia para drenagem
  • Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa
  • Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
  • Histórico de hemoptise (>= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição no estudo

• Doença cardiovascular ou cerebrovascular significativa, incluindo:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PAS] >= 150; pressão arterial diastólica [PAD] >= 90)
  • História de infarto do miocárdio há menos de 6 meses
  • angina instável
  • Classificação funcional II, III ou IV da New York Heart Association
  • Fração de ejeção basal = < 50% conforme avaliado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
  • Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) em até 6 meses
  • Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica) em 6 meses
• História de fístula abdominal/pélvica ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal e/ou abscesso dentro de 6 meses antes do início do tratamento
• Se as pacientes estiverem em idade fértil e não concordarem em usar duas formas de controle de natalidade, elas não serão elegíveis
• Pacientes que fizeram uma histerectomia ou planejam fazer uma histerectomia adjuvante após a radiação como parte do tratamento do câncer do colo do útero não são elegíveis
• Pacientes programados para serem tratados com quimioterapia de consolidação adjuvante na conclusão de sua quimiorradiação padrão
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a radioterapia tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose do agente de estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática. Uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (p. osteoporose) é permitido
• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC são excluídos
• Pacientes com história prévia conhecida de fístula vesicovaginal, enterovaginal ou colovaginal