Atezolizumab prima e/o con chemioradioterapia nell'attivazione del sistema immunitario in pazienti con tumore della cervice con linfonodi positivi in ​​stadio IB2, II, IIIB o IVA

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma cervicale avanzato di nuova diagnosi confermato istologicamente (carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma e carcinoma a cellule adenosquamose): stadi clinici della Federazione di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) IB2/IIA con linfonodi para-aortici positivi o stadi clinici FIGO IIB/IIIB/ IVA con linfonodi pelvici o para-aortici positivi (PALN). Stato linfonodale pelvico o PALN confermato da scansione PET/TC o biopsia con ago sottile o biopsia extraperitoneale o biopsia laparoscopica. Il PALN deve essere inferiore all'interspazio T12/L1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 2.500/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL (> 50.000 per pazienti con neoplasie ematologiche)
• Emoglobina >= 8 g/dL (può essere trasfusa con globuli rossi prima dello studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST e/o ALT = < 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)

• Clearance della creatinina =< 1,5 mg/dL per ricevere cisplatino settimanale

  • I pazienti la cui creatinina sierica è compresa tra 1,5 e 1,9 mg/dL sono eleggibili per il cisplatino se non c'è idronefrosi e la clearance stimata della creatinina (CCr) è >= 30 ml/min. Per la stima del CCr si dovrebbe utilizzare la formula di Cockcroft e Gault per le femmine
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere su una dose stabile)
• Il paziente non ha un'allergia nota al cisplatino o composti di composizione biologica simile
• Il paziente non sta allattando attivamente (o ha accettato di interrompere l'allattamento al seno prima dell'inizio o della terapia del protocollo)
• Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali o normale T4 libero in quelli con TSH anormale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi allo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile nei test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia alla pelvi o alla cavità addominale, radiazioni PALN o precedenti terapie di qualsiasi tipo per questo tumore maligno o radiazioni pelviche, PALN o addominali per qualsiasi precedente tumore maligno
• Pazienti con metastasi linfonodali PALN sopra l'interspazio T12/L1
• I pazienti sottoposti a isterectomia radicale con PALN positivi non sono idonei
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale sistemica (ad esempio, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia) entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea o steroidi come premedicazione con mezzo di contrasto della TC)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore del RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • Pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV).

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile o diabete mellito di tipo 2

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al ciclo 1, giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Co-morbidità attiva grave definita come segue:

  • Segni e/o sintomi attuali (entro 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1) di ostruzione intestinale
  • Pazienti che necessitano di idratazione e/o nutrizione da parte dei genitori
  • Pazienti che necessitano di tubo gastrostomico di drenaggio
  • Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa
  • Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
  • Storia di emottisi (>= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'iscrizione allo studio

• Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari significative tra cui:

  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [SBP] >= 150; pressione arteriosa diastolica [DBP] >= 90)
  • Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi
  • Angina instabile
  • Classificazione funzionale II, III o IV della New York Heart Association
  • Frazione di eiezione al basale = < 50% valutata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
  • Accidente vascolare cerebrale (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi
  • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi
• Anamnesi di fistola addominale/pelvica o tracheoesofagea o perforazione e/o ascesso gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
• Se i pazienti sono in età fertile e non accettano di utilizzare due forme di controllo delle nascite, allora non sono ammissibili
• I pazienti che hanno subito un'isterectomia o stanno pianificando di sottoporsi a un'isterectomia adiuvante a seguito di radiazioni come parte del loro trattamento del cancro cervicale non sono ammissibili
• Pazienti programmati per essere trattati con chemioterapia di consolidamento adiuvante al termine della loro chemioradioterapia standard
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la radioterapia ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per i 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dell'agente di studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. Uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. osteoporosi) è consentito
• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC
• Pazienti con una precedente storia nota di fistola vescicovaginale, enterovaginale o colovaginale