Atezolizumab vor und/oder mit Radiochemotherapie zur Aktivierung des Immunsystems bei Patienten mit knotenpositivem Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB2, II, IIIB oder IVA

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch bestätigtem neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und adenosquamöses Zellkarzinom): Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) klinische Stadien IB2/IIA mit positiven paraaortalen Knoten oder FIGO klinische Stadien IIB/IIIB/ IVA mit positiven pelvinen oder paraaortalen Lymphknoten (PALN). Becken- oder PALN-Knotenstatus bestätigt durch PET/CT-Scan oder Feinnadelbiopsie oder extra peritoneale Biopsie oder laparoskopische Biopsie. Der PALN muss dem T12/L1-Interspace unterlegen sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Thrombozyten >= 100.000/μl (> 50.000 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen)
• Hämoglobin >= 8 g/dL (kann vor der Studie mit roten Blutkörperchen transfundiert werden)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit nachgewiesener Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)

• Kreatinin-Clearance = < 1,5 mg/dL, um wöchentlich Cisplatin zu erhalten

  • Patienten, deren Serumkreatinin zwischen 1,5 und 1,9 mg/dl liegt, kommen für Cisplatin in Frage, wenn keine Hydronephrose vorliegt und die geschätzte Kreatinin-Clearance (CCr) >= 30 ml/min beträgt. Zur Schätzung des CCr sollte die Formel von Cockcroft und Gault für Frauen verwendet werden
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten erhalten werden auf einer stabilen Dosis)
• Der Patient hat keine bekannte Allergie gegen Cisplatin oder Verbindungen ähnlicher biologischer Zusammensetzung
• Die Patientin stillt nicht aktiv (oder hat zugestimmt, das Stillen vor der Einleitung oder Protokolltherapie abzubrechen)
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb normaler Grenzen oder normales freies T4 bei Patienten mit anormalem TSH
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, aber HIV-positive Patienten müssen Folgendes haben:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standardtests auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine vorherige Strahlentherapie des Beckens oder der Bauchhöhle, eine PALN-Bestrahlung oder eine vorherige Therapie jeglicher Art für diese Malignität oder eine Becken-, PALN- oder Bauchbestrahlung für eine frühere Malignität erhalten haben
• Patienten mit PALN-Knotenmetastasen oberhalb des T12/L1-Zwischenraums
• Patientinnen, die eine radikale Hysterektomie mit positiven PALNs hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Patienten, die zuvor innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studie mit einer systemischen Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) behandelt wurden

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder Steroide als Prämedikation für CT-Scan-Kontrast), können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. B. Denosumab) benötigen und diese vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung oder Typ-2-Diabetes mellitus sind teilnahmeberechtigt

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hohe Potenz oder Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

  • Aktuelle (innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1) Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses
  • Patienten, die eine elterliche Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen
  • Patienten, die eine Drainage-Gastrostomiesonde benötigen
  • Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer klinisch signifikanten Koagulopathie
  • Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
  • Vorgeschichte von Hämoptyse (>= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach Studieneinschreibung

• Signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [SBP] >= 150; diastolischer Blutdruck [DBP] >= 90)
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten
  • Instabile Angina pectoris
  • Funktionsklassifikation II, III oder IV der New York Heart Association
  • Baseline-Ejektionsfraktion = < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
  • Zerebraler Gefäßunfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur oder periphere arterielle Thrombose erfordert) innerhalb von 6 Monaten
• Bauch-/Becken- oder tracheoösophageale Fistel oder gastrointestinale Perforation und/oder Abszess in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
• Wenn Patienten im gebärfähigen Alter sind und nicht damit einverstanden sind, zwei Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, sind sie nicht förderfähig
• Patientinnen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder eine adjuvante Hysterektomie nach Bestrahlung als Teil ihrer Gebärmutterhalskrebsbehandlung planen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die am Ende ihrer Standard-Radiochemotherapie mit einer adjuvanten Konsolidierungschemotherapie behandelt werden sollen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Strahlentherapie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für die 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen des Studienagenten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten. Verwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. Osteoporose) ist erlaubt
• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von vesikovaginalen, enterovaginalen oder colovaginalen Fisteln