Tolerance nalačno u kojenců MCADD (FiTtINg MCADD)

Odůvodnění: Deficit MCAD (MCADD; #OMIM 201450) je nejčastější vrozená chyba mitochondriální oxidace mastných kyselin. Již před zavedením populačního newborn bloodspot screeningu (NBS) byla mezi pacienty s MCADD pozorována velká fenotypová heterogenita, pohybující se mezi zemřelými pacienty a asymptomatickými subjekty. Většina klinicky zjištěných pacientů byla homozygotní pro běžnou mutaci c.985A>G ACADM. Po zavedení této poruchy do NBS byli identifikováni novorozenci s novými genotypy ACADM. Jedinci mohou být klasifikováni jako pacienti se závažnou/klasickou formou nebo mírnou/variantní MCADD. Pokyny pro dietní management jsou založeny na názorech odborníků a omezených experimentálních datech shrnutých v jedné retrospektivní studii o toleranci nalačno u 35 pacientů s MCADD. Je zajímavé, že chybí údaje o toleranci hladovění u pacientů s MCADD ve věku 0-6 měsíců. Tato doporučení způsobují stres rodičů, zejména pokud jde o mladé pacienty (0–6 měsíců). Pokyny navíc neberou v úvahu heterogenitu mezi pacienty, včetně klasifikace mezi pacienty s těžkým a lehkým MCADD. Vyšetřovatelé se ptají, zda alespoň podskupina pacientů s MCADD není těmito pokyny přeléčena.

Cíl: Hlavním cílem studie je prozkoumat toleranci nalačno u pacientů s MCADD ve věku dvou a šesti měsíců. Za druhé, je zaměřen na srovnání tolerance nalačno a biochemické dynamiky mezi podskupinami pacientů s MCADD. Za třetí je zaměřena na identifikaci nových diagnostických a/nebo prognostických biomarkerů. Posledním cílem je objasnit (zásadní) původ fenotypických rozdílů mezi pacienty s MCADD.

Design studie: Longitudinální, prospektivní zkoušející iniciovaná lidská pilotní studie.

Studovaná populace: Jinak zdraví kojenci s těžkou MCADD a mírnou MCADD ve věku dvou a šesti měsíců života.

Intervence: Během dvou návštěv budou zahrnutí kojenci nalačno podle místních standardizovaných postupů v University Medical Center Groningen (UMCG). Půst bude probíhat za nepřetržitého monitorování hladiny glukózy v krvi a dohledu u lůžka zkušené specializované dětské sestry ve spolupráci s metabolickým pediatrem, který bude pacientovi okamžitě k dispozici. Během návštěvy 1 ve dvou měsících života bude hladovění pokračovat maximálně osm hodin. Během návštěvy 2, v šesti měsících života, bude půst pokračovat po dobu maximálně dvanácti hodin. Půst bude předčasně ukončen, pokud; (a) koncentrace glukózy v krvi klesne < 3,6 mmol/l, (b) subjekt nalačno vykazuje příznaky/známky nízké koncentrace glukózy v krvi a/nebo (c) rodiče subjektu nebo opatrovníci žádají ukončení rychle.

Hlavní parametry studie/koncové body: Bude studována dynamika jak tradičních klinických a biochemických metabolických parametrů, tak nestranných multiomických (metabolomických, lipidomických a proteomických) parametrů.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Studie je považována za studii s nízkým rizikem. Klinický výzkumný tým v UMCG má dlouholetou tradici provádění kontrolovaného klinického testu nalačno u pacientů s vrozenými poruchami metabolismu pro diagnostické i výzkumné účely. Neočekávají se žádné nežádoucí účinky během hladovění u jinak zdravých kojenců s MCADD. Studie představuje pro účastníky tři střední zátěže: zavádění trvalého IV katétru, nepohodlí při hladovění pro subjekt a rodiče (rodiče) nebo opatrovníka (opatrovníky) a časovou náročnost. Nicméně subjekty a jejich rodiče mohou přímo těžit z výsledků této studie snížením stresu souvisejícího s krmením za normálních, zdravých okolností a (možným) zavedením personalizovaného režimu krmení založeného na výsledcích studie ošetřujícího pediatra. . Vzhledem k tomu, že tento projekt podloží současná doporučení pro management a jeho cílem je identifikovat nové (prognostické) biomarkery, může dále zlepšit výsledky budoucích pacientů s MCADD a jejich rodičů nebo opatrovníků snížením (zbytečného) rodičovského stresu, léčbou a sledování.