Nuchtere tolerantie bij MCADD-zuigelingen (FiTtINg MCADD)

Achtergrond: MCAD-deficiëntie (MCADD; #OMIM 201450) is de meest voorkomende aangeboren fout van mitochondriale vetzuuroxidatie. Reeds vóór de introductie van de populatie newborn bloodspot screening (NBS) werd een grote fenotypische heterogeniteit waargenomen tussen MCADD-patiënten, variërend van overleden patiënten tot asymptomatische proefpersonen. De meeste klinisch vastgestelde patiënten waren homozygoot voor de algemene c.985A>G ACADM-mutatie. Na de introductie van de aandoening in de NBS zijn pasgeborenen met nieuwe ACADM-genotypes geïdentificeerd. Proefpersonen kunnen worden geclassificeerd als ernstige/klassieke of milde/variante MCADD-patiënten. Richtlijnen voor dieetmanagement zijn gebaseerd op de mening van experts en beperkte experimentele gegevens die zijn samengevat in één retrospectief onderzoek naar nuchtere tolerantie bij 35 MCADD-patiënten. Interessant is dat er geen gegevens zijn over de vastentolerantie van MCADD-patiënten tussen de 0 en 6 maanden oud. Deze richtlijnen veroorzaken stress bij ouders, vooral bij jonge patiënten (0-6 maanden). Bovendien houden de richtlijnen geen rekening met de heterogeniteit tussen patiënten, inclusief de classificatie tussen ernstige versus milde MCADD-patiënten. De onderzoekers vragen zich af of ten minste een deel van de MCADD-patiënten met deze richtlijnen wordt overbehandeld.

Doelstelling: Het hoofddoel van de studie is het onderzoeken van de vastentolerantie bij MCADD-patiënten van twee en zes maanden oud. Ten tweede is het bedoeld om vastentolerantie en biochemische dynamiek tussen subgroepen van MCADD-patiënten te vergelijken. Ten derde is het gericht op het identificeren van nieuwe diagnostische en/of prognostische biomarkers. Het laatste doel is het ophelderen van de (fundamentele) oorsprong van fenotypische verschillen tussen MCADD-patiënten.

Onderzoeksopzet: Longitudinale, door een prospectieve onderzoeker geïnitieerde pilootstudie bij mensen.

Studiepopulatie: Voor het overige gezonde baby's met ernstige MCADD en milde MCADD in de leeftijd van twee en zes maanden.

Interventie: Tijdens twee bezoeken worden de geïncludeerde baby's gevast volgens de lokale gestandaardiseerde procedures in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Het vasten vindt plaats onder continue bloedglucosemeting en toezicht aan het bed door een ervaren, toegewijde kinderverpleegkundige in samenwerking met een metabole kinderarts, die beschikbaar zal zijn om de patiënt onmiddellijk te helpen. Tijdens bezoek 1, op twee levensmaanden, wordt maximaal acht uur gevast. Tijdens bezoek 2, op zes levensmaanden, wordt maximaal twaalf uur gevast. Het vasten wordt voortijdig beëindigd als; (a) de bloedglucoseconcentratie daalt < 3,6 mmol/L, (b) de nuchtere proefpersoon vertoont symptomen/tekenen van een lage bloedglucoseconcentratie, en/of (c) de ouder(s) of voogd(en) van de proefpersoon verzoeken om beëindiging van snel.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: Dynamiek van zowel traditionele klinische als biochemische metabole parameters en onbevooroordeelde multi-omics (metabolomics, lipidomics en proteomics) parameters zullen bestudeerd worden.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: De studie wordt beschouwd als een studie met een laag risico. Het klinisch onderzoeksteam van het UMCG heeft een lange traditie in het onder toezicht uitvoeren van gecontroleerde klinische vastentesten bij patiënten met aangeboren stofwisselingsstoornissen, zowel voor diagnostische als onderzoeksdoeleinden. Er worden geen nadelige effecten verwacht tijdens vasten bij verder gezonde baby's met MCADD. De studie heeft drie matige lasten voor de deelnemers: het inbrengen van de infuuskatheter, het ongemak van vasten voor de proefpersoon en de ouder(s) of voogd(en) en de tijdsbesteding. Proefpersonen en hun ouders(s) kunnen echter direct profiteren van de resultaten van dit onderzoek door vermindering van stress rond voeding, onder normale, gezonde omstandigheden en het (eventueel) instellen van een gepersonaliseerd voedingsregime op basis van de onderzoeksresultaten door de behandelend kinderarts . Aangezien dit project de huidige managementrichtlijnen zal onderbouwen en tot doel heeft nieuwe (prognostische) biomarkers te identificeren, kan het de uitkomsten van toekomstige MCADD-patiënten en hun ouder(s) of voogd(en) verder verbeteren door vermindering van (onnodige) ouderlijke stress, behandeling en opvolging.