Tolleranza al digiuno nei neonati MCADD (FiTtINg MCADD)

Motivazione: il deficit di MCAD (MCADD; #OMIM 201450) è l'errore congenito più comune dell'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali. Già prima dell'introduzione dello screening delle macchie di sangue neonatale (NBS) nella popolazione, è stata osservata una grande eterogeneità fenotipica tra i pazienti MCADD, compresi tra pazienti deceduti e soggetti asintomatici. La maggior parte dei pazienti accertati clinicamente erano omozigoti per la comune mutazione c.985A>G ACADM. Dopo l'introduzione del disturbo nell'NBS, sono stati identificati i neonati con nuovi genotipi ACADM. I soggetti possono essere classificati come pazienti con MCADD grave/classico o lieve/variante. Le linee guida per la gestione della dieta si basano sull'opinione di esperti e su dati sperimentali limitati riassunti in uno studio retrospettivo sulla tolleranza al digiuno in 35 pazienti con MCADD. È interessante notare che i dati sono assenti dalla tolleranza al digiuno dei pazienti MCADD tra 0-6 mesi di età. Queste linee guida causano stress ai genitori, soprattutto per quanto riguarda i pazienti giovani (0-6 mesi). Inoltre, le linee guida non tengono conto dell'eterogeneità tra i pazienti, inclusa la classificazione tra pazienti con MCADD grave e lieve. I ricercatori si chiedono se almeno un sottogruppo dei pazienti con MCADD sia sovratrattato con queste linee guida.

Obiettivo: L'obiettivo principale dello studio è esplorare la tolleranza al digiuno nei pazienti MCADD di due e sei mesi di vita. In secondo luogo, ha lo scopo di confrontare la tolleranza al digiuno e le dinamiche biochimiche tra sottogruppi di pazienti con MCADD. In terzo luogo, ha lo scopo di identificare nuovi biomarcatori diagnostici e/o prognostici. L'ultimo obiettivo è chiarire l'origine (fondamentale) delle differenze fenotipiche tra i pazienti MCADD.

Disegno dello studio: studio pilota umano longitudinale, prospettico avviato dallo sperimentatore.

Popolazione studiata: neonati altrimenti sani con MCADD grave e MCADD lieve all'età di due e sei mesi di vita.

Intervento: durante due visite, i bambini inclusi saranno digiuni secondo le procedure standardizzate locali presso il Centro medico universitario di Groningen (UMCG). Il digiuno avverrà sotto monitoraggio continuo della glicemia e supervisione al letto del paziente da parte di un'infermiera pediatrica esperta e dedicata in collaborazione con un pediatra metabolico, che sarà disponibile ad assistere il paziente all'istante. Durante la visita 1, a due mesi di vita, il digiuno sarà continuato per un massimo di otto ore. Durante la visita 2, a sei mesi di vita, il digiuno sarà continuato per un massimo di dodici ore. Il digiuno terminerà prematuramente se; (a) la concentrazione di glucosio nel sangue scende < 3,6 mmol/L, (b) il soggetto a digiuno mostra sintomi/segni di una bassa concentrazione di glucosio nel sangue, e/o (c) i genitori o tutori del soggetto richiedono la fine di veloce.

Principali parametri/endpoint dello studio: Verranno studiate le dinamiche sia dei tradizionali parametri metabolici clinici e biochimici sia dei parametri imparziali multi-omici (metabolomica, lipidomica e proteomica).

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: lo studio è considerato uno studio a basso rischio. Il team di ricerca clinica presso l'UMCG ha una lunga tradizione nell'esecuzione di test di digiuno clinico controllato supervisionato in pazienti con errori congeniti del metabolismo, per scopi diagnostici e di ricerca. Non sono previsti effetti avversi durante il digiuno in neonati altrimenti sani con MCADD. Lo studio prevede tre oneri moderati per i partecipanti: l'inserimento del catetere IV a permanenza, il disagio del digiuno per il soggetto e il/i genitore/i o tutore/i e il consumo di tempo. Tuttavia, i soggetti e i loro genitori possono beneficiare direttamente dei risultati di questo studio riducendo lo stress relativo all'alimentazione, in circostanze normali e sane e la (possibile) istituzione di un regime alimentare personalizzato basato sui risultati dello studio da parte del pediatra curante . Poiché questo progetto confermerà le attuali linee guida di gestione e mira a identificare nuovi biomarcatori (prognostici), potrebbe migliorare ulteriormente i risultati dei futuri pazienti affetti da MCADD e dei loro genitori o tutori, riducendo lo stress (non necessario) dei genitori, il trattamento e follow-up.