Tolerância ao jejum em bebês MCADD (FiTtINg MCADD)

Justificativa: a deficiência de MCAD (MCADD; #OMIM 201450) é o erro inato mais comum da oxidação de ácidos graxos mitocondriais. Já antes da introdução da triagem populacional de manchas sanguíneas em recém-nascidos (NBS), uma grande heterogeneidade fenotípica foi observada entre pacientes com MCADD, variando entre pacientes falecidos e indivíduos assintomáticos. A maioria dos pacientes diagnosticados clinicamente eram homozigotos para a mutação c.985A>G ACADM comum. Após a introdução do distúrbio no NBS, foram identificados recém-nascidos com novos genótipos de ACADM. Os indivíduos podem ser classificados como pacientes MCADD graves/clássicos ou leves/variantes. As diretrizes de manejo dietético são baseadas na opinião de especialistas e em dados experimentais limitados resumidos em um estudo retrospectivo sobre tolerância ao jejum em 35 pacientes com MCADD. Curiosamente, os dados estão ausentes da tolerância ao jejum de pacientes com MCADD entre 0-6 meses de idade. Essas orientações causam estresse aos pais, principalmente em pacientes jovens (0-6 meses). Além disso, as diretrizes não levam em consideração a heterogeneidade entre os pacientes, incluindo a classificação entre pacientes com MCADD grave versus leve. Os investigadores questionam se pelo menos um subconjunto dos pacientes com MCADD é supertratado com essas diretrizes.

Objetivo: O principal objetivo do estudo é explorar a tolerância ao jejum em pacientes MCADD de dois e seis meses de vida. Em segundo lugar, pretende-se comparar a tolerância ao jejum e a dinâmica bioquímica entre subconjuntos de pacientes MCADD. Em terceiro lugar, visa identificar novos biomarcadores diagnósticos e/ou prognósticos. O último objetivo é elucidar a origem (fundamental) das diferenças fenotípicas entre pacientes MCADD.

Desenho do estudo: Estudo-piloto humano longitudinal, prospectivo, iniciado pelo investigador.

População do estudo: Lactentes saudáveis ​​com MCADD grave e leve MCADD nas idades de dois e seis meses de vida.

Intervenção: Durante duas visitas, os lactentes incluídos serão submetidos a jejum de acordo com os procedimentos padronizados locais no University Medical Center Groningen (UMCG). O jejum ocorrerá sob monitoramento contínuo da glicemia e supervisão à beira do leito por uma enfermeira pediátrica experiente e dedicada em colaboração com um pediatra metabólico, que estará disponível para atender o paciente instantaneamente. Durante a visita 1, aos dois meses de vida, o jejum será mantido por no máximo oito horas. Na visita 2, aos seis meses de vida, o jejum será mantido por no máximo doze horas. O jejum terminará prematuramente se; (a) a concentração de glicose no sangue cair < ​​3,6 mmol/L, (b) o sujeito em jejum apresentar sintomas/sinais de baixa concentração de glicose no sangue e/ou (c) os pais ou responsáveis ​​do sujeito solicitarem o fim de rápido.

Parâmetros/pontos finais principais do estudo: A dinâmica dos parâmetros metabólicos clínicos e bioquímicos tradicionais e parâmetros multi-ômicos imparciais (metabolômica, lipidômica e proteômica) serão estudados.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco com o grupo: O estudo é considerado um estudo de baixo risco. A equipe de pesquisa clínica do UMCG tem uma tradição de longa data de realizar teste de jejum clínico controlado e supervisionado em pacientes com erros inatos do metabolismo, para fins de diagnóstico e pesquisa. Nenhum efeito adverso é esperado durante o jejum em bebês saudáveis ​​com MCADD. O estudo apresenta três fardos moderados para os participantes: inserção do cateter intravenoso permanente, o desconforto do jejum para o sujeito e para o(s) pai(s) ou responsável(is) e o consumo de tempo. No entanto, os participantes e seus pais podem se beneficiar diretamente dos resultados deste estudo pela redução do estresse relacionado à alimentação, em circunstâncias normais e saudáveis ​​e a (possível) instituição de um regime de alimentação personalizado com base nos resultados do estudo pelo pediatra responsável . Como este projeto fundamentará as diretrizes atuais de gerenciamento e visa identificar novos biomarcadores (prognósticos), ele pode melhorar ainda mais os resultados de futuros pacientes MCADD e seus pais ou responsáveis, pela redução do estresse parental (desnecessário), tratamento e acompanhamento.