Fastetolerance hos MCADD-spædbørn (FiTtINg MCADD)

Begrundelse: MCAD-mangel (MCADD; #OMIM 201450) er den mest almindelige medfødte fejl ved mitokondriel fedtsyreoxidation. Allerede før introduktionen af ​​populationsscreening af nyfødte blodpletter (NBS) blev der observeret stor fænotypisk heterogenitet mellem MCADD-patienter, varierende mellem afdøde patienter og asymptomatiske forsøgspersoner. De fleste klinisk konstaterede patienter var homozygote for den almindelige c.985A>G ACADM-mutation. Efter introduktionen af ​​lidelsen til NBS er nyfødte med nye ACADM-genotyper blevet identificeret. Forsøgspersoner kan klassificeres som enten alvorlige/klassiske eller milde/variante MCADD-patienter. Retningslinjer for diætstyring er baseret på ekspertudtalelser og begrænsede eksperimentelle data opsummeret i en retrospektiv undersøgelse af fastetolerance hos 35 MCADD-patienter. Interessant nok mangler data fra fastetolerancen hos MCADD-patienter mellem 0-6 måneders alderen. Disse retningslinjer forårsager forældrestress, især vedrørende unge patienter (0-6 måneder). Desuden tager retningslinjerne ikke højde for heterogeniteten mellem patienter, herunder klassificeringen mellem svære versus milde MCADD-patienter. Efterforskerne stiller spørgsmålstegn ved, om i det mindste en delmængde af MCADD-patienterne er overbehandlet med disse retningslinjer.

Formål: Hovedformålet med undersøgelsen er at udforske fastetolerancen hos MCADD-patienter i to og seks måneders levetid. For det andet har det til formål at sammenligne fastetolerance og biokemisk dynamik mellem undergrupper af MCADD-patienter. For det tredje har det til formål at identificere nye diagnostiske og/eller prognostiske biomarkører. Det sidste formål er at belyse den (fundamentale) oprindelse af fænotypiske forskelle mellem MCADD-patienter.

Studiedesign: Langsgående, prospektiv investigator-initieret human pilotundersøgelse.

Undersøgelsespopulation: Ellers raske spædbørn med svær MCADD og mild MCADD i alderen to og seks måneder af livet.

Intervention: Under to besøg vil de inkluderede spædbørn blive fastet i henhold til lokale standardiserede procedurer på University Medical Center Groningen (UMCG). Fasten vil foregå under kontinuerlig blodsukkermonitorering og supervision ved sengen af ​​en erfaren, dedikeret pædiatrisk sygeplejerske i samarbejde med en metabolisk børnelæge, som vil være tilgængelig til at behandle patienten øjeblikkeligt. Under besøg 1, efter to levemåneder, fortsættes fasten i maksimalt otte timer. Under besøg 2, efter seks måneder af livet, fortsættes fasten i maksimalt tolv timer. Fasten vil blive afsluttet før tid, hvis; (a) blodsukkerkoncentrationen falder < 3,6 mmol/L, (b) den fastende forsøgsperson viser symptomer/tegn på en lav blodsukkerkoncentration, og/eller (c) forsøgspersonens forældre eller værge anmoder om ophør af hurtigt.

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: Dynamikken af ​​både traditionelle kliniske og biokemiske metaboliske parametre og uvildige multi-omics (metabolomics, lipidomics og proteomics) parametre vil blive undersøgt.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, udbytte og gruppeforhold: Forsøget anses for at være et lavrisikostudie. Det kliniske forskerhold ved UMCG har en lang tradition for at udføre overvåget kontrolleret klinisk fastetest hos patienter med medfødte metabolismefejl, til diagnostiske såvel som forskningsformål. Der forventes ingen bivirkninger under faste hos ellers raske spædbørn med MCADD. Undersøgelsen rummer tre moderate byrder for deltagerne: indsættelse af det indlagte IV-kateter, ubehaget ved faste for forsøgspersonen og forælder(e) eller værge(r) og tidsforbruget. Forsøgspersoner og deres forældre kan dog direkte drage fordel af resultaterne af denne undersøgelse ved at reducere stress i forbindelse med fodring under normale, sunde omstændigheder og (muligvis) indførelse af et personligt fodringsregime baseret på undersøgelsesresultaterne af den behandlende børnelæge . Da dette projekt vil underbygge nuværende ledelsesretningslinjer og har til formål at identificere nye (prognostiske) biomarkører, kan det yderligere forbedre resultaterne for fremtidige MCADD-patienter og deres forældre eller værge ved at reducere (unødvendig) forældres stress, behandling og opfølgning.