Fastentoleranz bei MCADD-Säuglingen (FiTtINg MCADD)

Begründung: MCAD-Mangel (MCADD; #OMIM 201450) ist der häufigste angeborene Fehler der mitochondrialen Fettsäureoxidation. Bereits vor der Einführung des Population Newborn Bloodspot Screening (NBS) wurde eine große phänotypische Heterogenität zwischen MCADD-Patienten beobachtet, die zwischen verstorbenen Patienten und asymptomatischen Probanden reichte. Die meisten klinisch untersuchten Patienten waren homozygot für die gemeinsame c.985A>G ACADM-Mutation. Nach der Einführung der Erkrankung in die NBS wurden Neugeborene mit neuen ACADM-Genotypen identifiziert. Patienten können als Patienten mit schwerer/klassischer oder leichter/varianter MCADD klassifiziert werden. Die Richtlinien für das Ernährungsmanagement basieren auf Expertenmeinungen und begrenzten experimentellen Daten, die in einer retrospektiven Studie zur Fastentoleranz bei 35 MCADD-Patienten zusammengefasst wurden. Interessanterweise fehlen Daten zur Fastentoleranz von MCADD-Patienten im Alter zwischen 0 und 6 Monaten. Diese Richtlinien verursachen elterlichen Stress, insbesondere bei jungen Patienten (0-6 Monate). Darüber hinaus berücksichtigen die Leitlinien nicht die Heterogenität zwischen Patienten, einschließlich der Klassifizierung zwischen Patienten mit schwerer und leichter MCADD. Die Forscher fragen sich, ob zumindest eine Untergruppe der MCADD-Patienten mit diesen Richtlinien überbehandelt wird.

Ziel: Das Hauptziel der Studie ist die Erforschung der Fastentoleranz bei MCADD-Patienten im Alter von zwei und sechs Monaten. Zweitens soll die Fastentoleranz und die biochemische Dynamik zwischen Untergruppen von MCADD-Patienten verglichen werden. Drittens sollen neue diagnostische und/oder prognostische Biomarker identifiziert werden. Das letzte Ziel ist es, den (fundamentalen) Ursprung phänotypischer Unterschiede zwischen MCADD-Patienten aufzuklären.

Studiendesign: Längsschnittliche, prospektive, vom Prüfer initiierte Pilotstudie am Menschen.

Studienpopulation: Ansonsten gesunde Säuglinge mit schwerer MCADD und leichter MCADD im Alter von zwei und sechs Lebensmonaten.

Intervention: Bei zwei Visiten werden die aufgenommenen Säuglinge gemäß den vor Ort standardisierten Verfahren im University Medical Center Groningen (UMCG) nüchtern behandelt. Das Fasten findet unter kontinuierlicher Blutzuckerüberwachung und Überwachung am Krankenbett durch eine erfahrene, engagierte Kinderkrankenschwester in Zusammenarbeit mit einem metabolischen Kinderarzt statt, der dem Patienten sofort zur Verfügung steht. Bei Visite 1, nach zwei Lebensmonaten, wird das Fasten für maximal acht Stunden fortgesetzt. Bei Visite 2, mit sechs Lebensmonaten, wird das Fasten für maximal zwölf Stunden fortgesetzt. Das Fasten wird vorzeitig beendet, wenn: (a) die Blutglukosekonzentration < 3,6 mmol/L abfällt, (b) die nüchterne Testperson Symptome/Anzeichen einer niedrigen Blutglukosekonzentration zeigt und/oder (c) die Eltern oder Erziehungsberechtigten der Testperson das Ende verlangen von schnell.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die Dynamik sowohl traditioneller klinischer als auch biochemischer Stoffwechselparameter und unvoreingenommener Multi-Omics-Parameter (Metabolomics, Lipidomics und Proteomics) wird untersucht.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Die Studie gilt als Studie mit geringem Risiko. Das klinische Forschungsteam der UMCG hat eine lange Tradition in der Durchführung überwachter kontrollierter klinischer Fastentests bei Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen sowohl für diagnostische als auch für Forschungszwecke. Bei ansonsten gesunden Säuglingen mit MCADD sind während des Fastens keine Nebenwirkungen zu erwarten. Die Studie bringt drei moderate Belastungen für die Teilnehmer mit sich: das Einführen des intravenösen Verweilkatheters, die Unbequemlichkeit des Fastens für den Probanden und die Eltern oder Erziehungsberechtigten und den Zeitaufwand. Die Probanden und ihre Eltern können jedoch direkt von den Ergebnissen dieser Studie profitieren, indem der Stress beim Füttern unter normalen, gesunden Umständen und der (möglichen) Einrichtung eines personalisierten Ernährungsplans auf der Grundlage der Studienergebnisse durch den behandelnden Kinderarzt reduziert wird . Da dieses Projekt aktuelle Managementrichtlinien untermauern wird und darauf abzielt, neue (prognostische) Biomarker zu identifizieren, kann es die Ergebnisse zukünftiger MCADD-Patienten und ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten durch Reduzierung von (unnötigem) elterlichem Stress und Behandlung weiter verbessern und Nachverfolgung.