Studie u zdravých dobrovolníků a pacientů s mírným astmatem ke zkoumání bezpečnosti a protizánětlivého účinku inhalovaného AZD0449

Kritéria pro zařazení:

Část 1a/b: 1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii (platí pro všechny části). 2. Zdraví dobrovolníci mužského pohlaví a zdravé dobrovolnice (pro část 1a a část 1b první IV kohortu musí být dobrovolnice neplodné), ve věku 18 až 55 let s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci. 3. Pacientky nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a při příjmu na klinické oddělení. Ženy, které neplodí děti, musí splňovat jedno z následujících kritérií (platí pro všechny části): 3.1. Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí. 3.2. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací. 4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 60 kg. 5. Zdravý dobrovolník má objem nuceného výdechu za jednu sekundu (FEV1) ≥ 80 % předpokládané hodnoty týkající se věku, výšky, pohlaví a etnického původu při screeningové návštěvě. 6. Mužští dobrovolníci a jejich partneři WOCBP by měli být ochotni používat vysoce účinná antikoncepční opatření a měli by se zdržet darování spermatu nebo otcovství dítěte od prvního dne dávkování až do 3 měsíců po poslední dávce IMP. 7. Dobrovolnice v části 1b druhé IV kohorty by měly být ochotny používat vysoce účinná antikoncepční opatření od prvního dne dávkování až do 1 měsíce po poslední dávce IMP. 8. Poskytnutí podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu pro nepovinný genetický výzkum. Pokud se dobrovolník odmítne zúčastnit genetické složky studie, nebude to mít žádný postih nebo ztrátu prospěchu pro dobrovolníka. Dobrovolník nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu. Pacienti s mírným astmatem (část 2a a část 3a): 1. Muži a ženy (včetně WOCBP) s mírným astmatem ve věku 18 až 55 let s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci. 2. Pacienti musí být ochotni zůstat doma ve studijním centru 16 po sobě jdoucích dnů (část 2a) nebo 30 po sobě jdoucích dnů, volitelně ode dne 17 pro Německo (část 3a). 3. Mít BMI mezi 18 a 35 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg. 4. Lékař diagnostikoval (mírné) astma alespoň 6 měsíců před screeningem. 5. Funkce plic ≥70 % předpokládaná pro objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) při screeningové návštěvě A v časovém bodu 12 hodin v den -1, v souladu s American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) kritéria. 6. Mějte FeNO ≥30 ppb při screeningové návštěvě a v časovém bodu 12 h v den -1. 7. Pacienti mužského pohlaví a jejich partneři WOCBP by měli být ochotni používat vysoce účinná antikoncepční opatření a měli by se zdržet darování spermatu nebo otcovství dítěte od prvního dne dávkování až do 3 měsíců po poslední dávce IMP (platí pro část 2b a 3b) . 8. Pacientky by měly být ochotny používat vysoce účinná antikoncepční opatření od prvního dne dávkování až do 1 měsíce po poslední dávce IMP. 9. Poskytování podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu pro nepovinný genetický výzkum. Pokud pacient odmítne účast na genetické složce studie, nebude to mít žádnou penalizaci ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu.

Zdraví dobrovolníci (část 2b a část 3b): 1. Zdraví dobrovolníci mužského a ženského pohlaví (včetně WOCBP) ve věku 18 až 55 let s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci. 2. Mít BMI mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 60 kg. 3. Zdravý dobrovolník má objem nuceného výdechu za jednu sekundu (FEV1) ≥ 80 % předpokládané hodnoty týkající se věku, výšky, pohlaví a etnického původu při screeningové návštěvě a v časovém bodu 12 hodin v den -1, v souladu s ATS /ERS kritéria. 4. Dobrovolnice by měly být ochotny používat vysoce účinná antikoncepční opatření od prvního dne dávkování až do 1 měsíce po poslední dávce IMP. 5. Poskytnutí podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu pro nepovinný genetický výzkum. Pokud se zdravý dobrovolník odmítne zúčastnit genetické složky studie, nebude to pro zdravého dobrovolníka žádný postih ani ztráta přínosu. Zdravý dobrovolník nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

Část 1a/b: 1. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost dobrovolníka zúčastnit se studie. studie. 2. Anamnéza jakýchkoli respiračních poruch, jako je astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo idiopatická plicní fibróza (IPF) (platí pro všechny části). 3. Zdravý dobrovolník má zvýšené riziko infekce. 4. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků (platí pro všechny části). 5. Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání IMP (platí pro všechny části). 6. Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningové návštěvě a při přijetí na klinickou jednotku. Abnormální hodnoty se mohou podle uvážení zkoušejícího jednou opakovat (platí pro všechny části): 6.1. Alaninaminotransferáza (ALT) >horní hranice normálu (ULN). 6.2. Aspartátaminotransferáza (AST) >ULN. 6.3. Kreatinin > ULN. 6.4. Počet bílých krvinek (WBC) <LLN (dolní hranice normálu). 6.5. Hemoglobin <LLN. 7. Jakékoli klinicky důležité abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči, jiné než ty, které jsou popsány pod čísly 3 a 6 vylučovacích kritérií, podle posouzení zkoušejícího (platí pro všechny části). 8. Abnormální životní funkce, po 10 minutách klid na zádech. Abnormální hodnoty mohou být podle uvážení zkoušejícího jednou zopakovány (platí pro všechny části). 9. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky důležité abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), jak zváží zkoušející, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormálních ST- Morfologie T-vlny, zejména v protokolu definovaném primární svod nebo hypertrofii levé komory při screeningové návštěvě a v den -1 (platí pro všechny části). 10. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog [v posledních 2 letech pro část 2a a část 3a] podle posouzení vyšetřovatele (platí pro všechny části). 11. Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty (včetně e-cigaret) během předchozích 6 měsíců nebo mají kuřáckou historii delší než 5 let balení (platí pro všechny části). 12. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu podle posouzení vyšetřovatele (pouze v Německu: nadměrný příjem alkoholu definovaný jako pravidelná konzumace více než 3 jednotek [24 g] alkoholu denně u mužů nebo 2 jednotek [16 g] alkoholu za den pro ženy) (Platí pro všechny části). 13. Pozitivní screening na zneužívání drog, kotinin (nikotin) nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo při příjmu na klinické oddělení (platí pro všechny části). 14. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD0449 (platí pro všechny části). 15. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP (platí pro všechny části). 16. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningové návštěvy nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningovou návštěvou (platí pro všechny části). 17. Zdraví dobrovolníci/pacienti, kteří již dříve obdrželi (platí pro všechny části). 18. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca nebo klinické jednotky nebo jejich blízkých příbuzných (platí pro všechny části). Pacienti s mírným astmatem (část 2a a část 3a): 1. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci jiné než astma nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může pacienta vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost pacienta účastnit se studie. 2. Pacient má zvýšené riziko infekce. 3. Podezření na Gilbertův syndrom. 4. Exacerbace příznaků astmatu během 6 měsíců před screeningem a dnem -1 a vyžadující použití perorálních nebo IV steroidů, antibiotik, návštěvu při nehodě a pohotovosti nebo přijetí do nemocnice na klinické oddělení. 5. Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují těhotenství během období studie nebo do 1 měsíce po poslední dávce IMP. Zdraví dobrovolníci (část 2b a část 3b): 1. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může dobrovolníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo dobrovolníkovu schopnost účastnit se studie. 2. Zdravé dobrovolnice, které jsou těhotné, kojí nebo plánují těhotenství během období studie nebo do 1 měsíce po poslední dávce IMP.