Tutkimus terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on lievä astma, jotta selvitetään hengitetyn AZD0449:n turvallisuutta ja anti-inflammatorista vaikutusta

Sisällyttämiskriteerit:

Osa 1a/b: 1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen toimittaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä (koskee kaikkia osia). 2. Terveet miespuoliset vapaaehtoiset ja terveet naispuoliset vapaaehtoiset (osan 1a ja osan 1b ensimmäisen IV kohortin osalta naispuolisten vapaaehtoisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä), iältään 18–55-vuotiaat, joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa laskimopunktiota varten. 3. Naispotilaat eivät saa imettää ja heillä tulee olla negatiivinen raskaustesti seulontakäynnillä ja kliiniselle osastolle saapuessaan. Naisten, jotka eivät ole raskaana, on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä (koskee kaikkia osia): 3.1. Postmenopausaalinen amenorrea, joka on vähintään 12 kuukautta vähintään 12 kuukauden ajan sen jälkeen, kun kaikki eksogeeniset hormonihoidot ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot on lopetettu postmenopausaalisella alueella. 3.2. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla. 4. Sinun on oltava painoindeksi (BMI) 18–30 kg/m2 ja paino vähintään 60 kg. 5. Terveen vapaaehtoisen pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) on ≥80 % ennustetusta arvosta seulontakäynnin iän, pituuden, sukupuolen ja etnisen taustan osalta. 6. Miespuolisten vapaaehtoisten ja heidän WOCBP-kumppaneidensa tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tai synnyttämästä lasta ensimmäisestä annostelupäivästä 3 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. 7. Osan 1b toisen IV kohortin naispuolisten vapaaehtoisten tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä annostelupäivästä 1 kuukauden kuluttua viimeisen IMP-annoksen jälkeen. 8. Allekirjoitetun, kirjallisen ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen valinnaista geneettistä tutkimusta varten. Jos vapaaehtoinen kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, vapaaehtoiselle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Vapaaehtoista ei suljeta pois tässä protokollassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista. Potilaat, joilla on lievä astma (osa 2a ja osa 3a): 1. Mies- ja naispotilaat (mukaan lukien WOCBP-potilaat), joilla on lievä astma, iältään 18–55 vuotta ja joilla on sopivat laskimot kanylointia tai toistuvaa laskimopunktiota varten. 2. Potilaiden on oltava valmiita pysymään kotona tutkimuskeskuksessa 16 peräkkäisenä päivänä (osa 2a) tai 30 peräkkäisenä päivänä, valinnaisesti päivästä 17 Saksassa (osa 3a). 3. BMI on 18–35 kg/m2 ja paina vähintään 50 kg. 4. Lääkäri diagnosoi (lievä) astman vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa. 5. Keuhkojen toiminta ≥ 70 % ennustettu pakotetuksi uloshengitystilavuudelle 1 sekunnissa (FEV1) seulontakäynnillä JA 12 tunnin aikapisteessä päivänä -1, American Thoracic Societyn (ATS)/European Respiratory Societyn (ERS) mukaisesti. kriteeri. 6. FeNO on ≥30 ppb seulontakäynnillä ja 12 tunnin aikapisteessä päivänä -1. 7. Miespotilaiden ja heidän WOCBP-kumppaneidensa tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tai lapsen hankkimisesta ensimmäisestä annostelupäivästä 3 kuukauden kuluttua viimeisen IMP-annoksen jälkeen (koskee osia 2b ja 3b). . 8. Naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä annostelupäivästä 1 kuukauteen viimeisen IMP-annoksen jälkeen. 9. Allekirjoitetun, kirjallisen ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen valinnaista geneettistä tutkimusta varten. Jos potilas kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Potilasta ei suljeta pois tässä protokollassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista.

Terveet vapaaehtoiset (osa 2b ja osa 3b): 1. Terveet 18–55-vuotiaat mies- ja naispuoliset vapaaehtoiset (mukaan lukien WOCBP), joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa laskimopunktiota varten. 2. BMI on 18–30 kg/m2 ja paina vähintään 60 kg. 3. Terveellä vapaaehtoisella on pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) ≥80 % ennustetusta arvosta iän, pituuden, sukupuolen ja etnisen alkuperän osalta seulontakäynnillä ja 12 tunnin ajankohdassa päivänä -1 ATS:n mukaisesti /ERS-kriteerit. 4. Naispuolisten vapaaehtoisten tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä annostelupäivästä 1 kuukauden kuluttua viimeisen IMP-annoksen jälkeen. 5. Allekirjoitetun, kirjallisen ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen valinnaista geneettistä tutkimusta varten. Jos terve vapaaehtoinen kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, terveelle vapaaehtoiselle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Tervettä vapaaehtoista ei suljeta pois tässä protokollassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista.

Poissulkemiskriteerit:

Osa 1a/b: 1. Aiemmat kliinisesti tärkeät sairaudet tai häiriöt, jotka tutkijan mielestä voivat joko vaarantaa vapaaehtoisen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai vapaaehtoisen kykyyn osallistua tutkimukseen. opiskella. 2. Aiemmat hengityselinten sairaudet, kuten astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) tai idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) (koskee kaikkia osia). 3. Terveellä vapaaehtoisella on lisääntynyt infektioriski. 4. Ruoansulatuskanavan, maksan tai munuaisten sairaus tai jokin muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (koskee kaikkia osia). 5. Mikä tahansa kliinisesti tärkeä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta (koskee kaikkia osia). 6. Kaikki laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulontakäynnillä ja kliiniselle osastolle saapuessa. Epänormaalit arvot voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan (koskee kaikkia osia): 6.1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) >normaalin yläraja (ULN). 6.2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > ULN. 6.3. Kreatiniini > ULN. 6.4 Valkosolujen (WBC) määrä <LLN (normaalin alaraja). 6.5. Hemoglobiini <LLN. 7. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet kliinisen kemian, hematologian tai virtsaanalyysin tuloksissa, muut kuin ne, jotka on kuvattu poissulkemiskriteereissä numerot 3 ja 6, tutkijan arvioiden mukaan (koskee kaikkia osia). 8. Epänormaalit elintoiminnot 10 minuutin makuuasennon jälkeen. Epänormaalit arvot voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan (koskee kaikkia osia). 9. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa ja kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet 12-kytkentäisessä EKG:ssä tutkijan mukaan ja jotka voivat häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa, mukaan lukien epänormaalit ST- T-aallon morfologia, erityisesti protokollassa määritelty primaarinen johdin tai vasemman kammion hypertrofia seulontakäynnillä ja päivänä -1 (koskee kaikkia osia). 10. Tunnettu tai epäilty huumeiden väärinkäytön historia [viimeisten kahden vuoden aikana osien 2a ja 3a osalta] tutkijan arvioiden mukaan (koskee kaikkia osia). 11. Nykyiset tupakoitsijat tai ne, jotka ovat polttaneet tai käyttäneet nikotiinituotteita (mukaan lukien sähkötupakka) viimeisten 6 kuukauden aikana tai joilla on tupakointi yli 5 pakkausvuotta (koskee kaikkia osia). 12. Aiempi alkoholin väärinkäyttö tai liiallinen alkoholin nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan (vain Saksassa: liiallinen alkoholinkäyttö määritellään säännölliseksi yli 3 yksikön [24 g] alkoholin kulutukseksi päivässä miehillä tai 2 yksikköä [16 g] alkoholia päivässä naisille) (koskee kaikkia osia). 13. Positiivinen seulonta huumeiden, kotiniinin (nikotiinin) tai alkoholin varalta seulontakäynnillä tai kliiniseen yksikköön pääsyssä (koskee kaikkia osia). 14. Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys, tutkijan arvioiden mukaan, tai aiempi yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD0449 (koskee kaikkia osia). 15. Entsyymejä indusoivia ominaisuuksia omaavien lääkkeiden, kuten mäkikuisman, käyttö 3 viikon sisällä ennen IMP:n ensimmäistä antoa (koskee kaikkia osia). 16. Plasman luovutus 1 kuukauden sisällä seulontakäynnistä tai mikä tahansa verenluovutus/verenmenetys >500 ml seulontakäyntiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana (koskee kaikkia osia). 17. Terveet vapaaehtoiset/potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet (koskee kaikkia osia). 18. AstraZenecan tai kliinisen yksikön työntekijän tai heidän lähisukulaisensa osallistuminen (koskee kaikkia osia). Potilaat, joilla on lievä astma (osa 2a ja osa 3a): 1. Aiemmin jokin muu kliinisesti tärkeä sairaus kuin astma tai häiriö, joka voi tutkijan mielestä joko vaarantaa potilaan tutkimukseen osallistumisen vuoksi, tai vaikuttaa tuloksiin tai potilaan kykyyn osallistua tutkimukseen. 2. Potilaalla on lisääntynyt infektioriski. 3. Gilbertin oireyhtymän epäily. 4. Astman oireiden paheneminen 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja päivää -1 ja vaatii suun kautta tai suonensisäisesti otettavien steroidien, antibioottien käyttöä, tapaturma- ja hätäkäyntiä tai sairaalahoitoa kliiniseen yksikköön. 5. Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana tai 1 kuukauden sisällä viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Terveet vapaaehtoiset (osa 2b ja osa 3b): 1.Mista tahansa kliinisesti tärkeästä sairaudesta tai häiriöstä, joka voi tutkijan mielestä joko vaarantaa vapaaehtoisen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai vapaaehtoisen kyky osallistua tutkimukseen. 2. Terveet naispuoliset vapaaehtoiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimusjakson aikana tai 1 kuukauden sisällä viimeisen IMP-annoksen jälkeen.