Um estudo em voluntários saudáveis ​​e pacientes com asma leve para investigar a segurança e o efeito antiinflamatório do AZD0449 inalado

Critério de inclusão:

Parte 1a/b: 1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo (aplicável a todas as partes). 2. Voluntários saudáveis ​​do sexo masculino e voluntárias saudáveis ​​do sexo feminino (para a primeira coorte IV da Parte 1a e Parte 1b, as voluntárias do sexo feminino não devem ter potencial para engravidar), com idade entre 18 e 55 anos, com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida. 3. As doentes do sexo feminino não podem estar a amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo na Visita de Rastreio e à admissão na Unidade Clínica. As mulheres sem potencial para engravidar devem preencher um dos seguintes critérios (Aplicável a todas as partes): 3.1. Pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa. 3.2. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária. 4. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar pelo menos 60 kg. 5. O voluntário saudável tem um Volume Expiratório Forçado em um segundo (FEV1) ≥80% do valor previsto em relação à idade, altura, sexo e etnia na Visita de Triagem. 6. Voluntários do sexo masculino e seus parceiros WOCBP devem estar dispostos a usar medidas contraceptivas altamente eficazes e devem abster-se de doar esperma ou ter filhos desde o primeiro dia da administração até 3 meses após a última dose de IMP. 7. Voluntárias do sexo feminino na segunda coorte IV da Parte 1b devem estar dispostas a usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes desde o primeiro dia de dosagem até 1 mês após a última dose de IMP. 8. Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado para pesquisa genética opcional. Se um voluntário se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o voluntário. O voluntário não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste protocolo. Pacientes com asma leve (Parte 2a e Parte 3a): 1. Pacientes do sexo masculino e feminino (incluindo WOCBP) com asma leve com idades entre 18 e 55 anos com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida. 2. Os pacientes devem estar dispostos a permanecer no centro de estudo por 16 dias consecutivos (parte 2a) ou por 30 dias consecutivos, opcional a partir do dia 17 para a Alemanha (parte 3a). 3. Ter um IMC entre 18 e 35 kg/m2 inclusive e pesar pelo menos 50 kg. 4. O médico diagnosticou asma (leve) por pelo menos 6 meses antes da triagem. 5. Função pulmonar ≥70% prevista para Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1) na Visita de Triagem E no ponto de tempo de 12 h no Dia -1, de acordo com a American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) critério. 6. Tenha uma FeNO de ≥30 ppb na visita de triagem e às 12 h no dia -1. 7. Pacientes do sexo masculino e seus parceiros WOCBP devem estar dispostos a usar medidas contraceptivas altamente eficazes e devem abster-se de doar esperma ou ter filhos desde o primeiro dia da dosagem até 3 meses após a última dose de IMP (aplicável para as partes 2b e 3b) . 8. As pacientes do sexo feminino devem estar dispostas a usar medidas contraceptivas altamente eficazes desde o primeiro dia de administração até 1 mês após a última dose de IMP. 9. Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado para pesquisa genética opcional. Se um paciente se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste protocolo.

Voluntários saudáveis ​​(Parte 2b e Parte 3b): 1. Voluntários saudáveis ​​do sexo masculino e feminino (incluindo WOCBP) com idade entre 18 e 55 anos com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida. 2. Ter um IMC entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar pelo menos 60 kg. 3. Voluntário saudável tem um Volume Expiratório Forçado em um segundo (FEV1) ≥80% do valor previsto em relação à idade, altura, sexo e etnia na Visita de Triagem e no ponto de tempo de 12 h no Dia -1, de acordo com o ATS Critérios /ERS. 4. As voluntárias devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o primeiro dia de administração até 1 mês após a última dose de IMP. 5. Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado para pesquisa genética opcional. Se um voluntário saudável se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o voluntário saudável. O voluntário saudável não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste protocolo.

Critério de exclusão:

Parte 1a/b: 1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do Investigador, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudar. 2. Histórico de qualquer distúrbio respiratório, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou fibrose pulmonar idiopática (FPI) (aplicável a todas as partes). 3. Voluntários saudáveis ​​têm maior risco de infecção. 4. Histórico ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (aplicável a todas as partes). 5. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP (aplicável a todas as partes). 6. Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na Visita de Rastreio e na admissão na Unidade Clínica. Valores anormais podem ser repetidos uma vez a critério do Investigador (aplicável a todas as partes): 6.1. Alanina aminotransferase (ALT) > limite superior do normal (ULN). 6.2. Aspartato aminotransferase (AST) > LSN. 6.3. Creatinina >ULN. 6.4. Contagem de glóbulos brancos (WBC) <LLN (limite inferior do normal). 6.5. Hemoglobina <LLN. 7. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, além das descritas nos critérios de exclusão números 3 e 6, conforme julgado pelo Investigador (Aplicável a todas as partes). 8. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal. Valores anormais podem ser repetidos uma vez a critério do Investigador (aplicável a todas as partes). 9. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente importante no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo ST- Morfologia da onda T, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo ou hipertrofia ventricular esquerda na visita de triagem e no dia -1 (aplicável a todas as partes). 10. História conhecida ou suspeita de abuso de drogas [nos últimos 2 anos para a Parte 2a e Parte 3a] conforme julgado pelo Investigador (Aplicável a todas as partes). 11. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos últimos 6 meses ou têm histórico de tabagismo > 5 anos-maço (aplicável a todas as partes). 12. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool conforme julgado pelo Investigador (somente na Alemanha: ingestão excessiva de álcool definida como o consumo regular de mais de 3 unidades [24 g] de álcool por dia para homens ou 2 unidades [16 g] de álcool por dia para mulheres) (Aplicável a todas as partes). 13. Rastreio positivo para drogas de abuso, cotinina (nicotina) ou álcool na Visita de Rastreio ou à admissão na Unidade Clínica (Aplicável a todas as partes). 14. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD0449 (aplicável a todas as peças). 15. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP (Aplicável a todas as partes). 16. Doação de plasma dentro de 1 mês da visita de triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses antes da visita de triagem (aplicável a todas as partes). 17. Voluntários/pacientes saudáveis ​​que receberam anteriormente (Aplicável a todas as partes). 18. Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca ou Unidade Clínica ou seus parentes próximos (Aplicável a todas as partes). Pacientes com asma leve (Parte 2a e Parte 3a): 1. Histórico de qualquer doença clinicamente importante além da asma ou distúrbio que, na opinião do Investigador, pode colocar o paciente em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do paciente em participar do estudo. 2. O paciente tem um risco aumentado de infecção. 3. Suspeita de síndrome de Gilbert. 4. Exacerbação de sintomas de asma nos 6 meses anteriores à Triagem e Dia -1 e requerendo o uso de esteróides orais ou IV, antibióticos, visita de Acidente e Emergência ou internação em Unidade Clínica. 5. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez durante o período do estudo ou dentro de 1 mês após a última dose de IMP. Voluntários saudáveis ​​(Parte 2b e Parte 3b): 1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do Investigador, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a avaliação do voluntário capacidade de participar do estudo. 2. Mulheres voluntárias saudáveis ​​que estejam grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez durante o período do estudo ou dentro de 1 mês após a última dose de IMP.