Un estudio en voluntarios sanos y pacientes con asma leve para investigar la seguridad y el efecto antiinflamatorio del AZD0449 inhalado

Criterios de inclusión:

Parte 1a/b: 1. Provisión de un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio (aplicable a todas las partes). 2. Voluntarios masculinos y voluntarios sanos (para la primera cohorte IV de la Parte 1a y la Parte 1b, las voluntarias deben ser no fértiles), de 18 a 55 años de edad con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida. 3. Las pacientes mujeres no deben estar en período de lactancia y deben tener una prueba de embarazo negativa en la Visita de Selección y al ingreso a la Unidad Clínica. Las mujeres en edad fértil deben cumplir con uno de los siguientes criterios (aplicable para todas las partes): 3.1. Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico. 3.2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas. 4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar al menos 60 kg. 5. El voluntario sano tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) ≥80 % del valor predicho con respecto a la edad, la altura, el sexo y el origen étnico en la visita de selección. 6. Los voluntarios masculinos y sus parejas WOCBP deben estar dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas y deben abstenerse de donar esperma o engendrar un hijo desde el primer día de administración hasta 3 meses después de la última dosis de IMP. 7. Las voluntarias de la segunda cohorte IV de la Parte 1b deben estar dispuestas a usar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde el primer día de administración hasta 1 mes después de la última dosis de IMP. 8. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética opcional. Si un voluntario se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el voluntario. El voluntario no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este protocolo. Pacientes con asma leve (Parte 2a y Parte 3a): 1. Pacientes masculinos y femeninos (incluido WOCBP) con asma leve de 18 a 55 años con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida. 2. Los pacientes deben estar dispuestos a permanecer en el centro del estudio durante 16 días consecutivos (parte 2a) o durante 30 días consecutivos, opcional a partir del día 17 para Alemania (parte 3a). 3. Tener un IMC entre 18 y 35 kg/m2 inclusive y pesar al menos 50 kg. 4. Asma (leve) diagnosticada por un médico durante al menos 6 meses antes de la selección. 5. Función pulmonar ≥70 % prevista para el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en la visita de selección Y en el punto temporal de 12 h del día -1, de acuerdo con la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) criterios. 6. Tener un FeNO de ≥30 ppb en la visita de selección y en el punto de tiempo de 12 h del día -1. 7. Los pacientes masculinos y sus parejas WOCBP deben estar dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas y deben abstenerse de donar esperma o engendrar un hijo desde el primer día de administración hasta 3 meses después de la última dosis de IMP (aplicable para la parte 2b y 3b) . 8. Las pacientes femeninas deben estar dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde el primer día de administración hasta 1 mes después de la última dosis de IMP. 9. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética opcional. Si un paciente se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente. El paciente no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este protocolo.

Voluntarios sanos (Parte 2b y Parte 3b): 1. Voluntarios sanos masculinos y femeninos (incluyendo WOCBP) de 18 a 55 años con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida. 2. Tener un IMC entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar al menos 60 kg. 3. El voluntario sano tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) ≥80 % del valor predicho con respecto a la edad, la altura, el sexo y el origen étnico en la visita de selección y en el punto de tiempo de 12 h del día -1, de acuerdo con la ATS /Criterios ERS. 4. Las voluntarias deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el primer día de administración hasta 1 mes después de la última dosis de IMP. 5. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética opcional. Si un voluntario sano se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el voluntario sano. El voluntario sano no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este protocolo.

Criterio de exclusión:

Parte 1a/b: 1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del voluntario para participar en el estudio. estudiar. 2. Antecedentes de cualquier trastorno respiratorio como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o fibrosis pulmonar idiopática (FPI) (aplicable para todas las partes). 3. El voluntario sano tiene un mayor riesgo de infección. 4. Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (aplicable a todas las partes). 5. Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP (aplicable a todas las partes). 6. Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la Visita de Selección y al ingreso a la Unidad Clínica. Los valores anormales pueden repetirse una vez a criterio del Investigador (aplicable a todas las partes): 6.1. Alanina aminotransferasa (ALT) >límite superior de la normalidad (LSN). 6.2. Aspartato aminotransferasa (AST) >LSN. 6.3. Creatinina >LSN. 6.4. Recuento de glóbulos blancos (WBC) <LLN (límite inferior de lo normal). 6.5. Hemoglobina <LLN. 7. Cualquier anomalía clínicamente importante en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, que no sean las descritas en los criterios de exclusión números 3 y 6, a juicio del investigador (aplicable a todas las partes). 8. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino. Los valores anormales pueden repetirse una vez a discreción del Investigador (aplicable a todas las partes). 9. Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad clínicamente importante en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTc, incluidos los cambios en el intervalo ST- Morfología de onda T, particularmente en el protocolo definido por derivación primaria o hipertrofia ventricular izquierda en la visita de selección y el día -1 (aplicable a todas las partes). 10 Historial conocido o sospechado de abuso de drogas [en los últimos 2 años para la Parte 2a y la Parte 3a] según lo juzgado por el Investigador (aplicable a todas las partes). 11.Fumadores actuales o aquellos que hayan fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) en los 6 meses anteriores o que tengan un historial de tabaquismo de >5 paquetes-año (aplicable a todas las partes). 12. Historial de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol a juicio del investigador (solo en Alemania: ingesta excesiva de alcohol definida como el consumo regular de más de 3 unidades [24 g] de alcohol por día para hombres o 2 unidades [16 g] de alcohol por día para mujeres) (Aplicable a todas las partes). 13 Examen positivo de drogas de abuso, cotinina (nicotina) o alcohol en la Visita de Selección o al ingreso a la Unidad Clínica (Aplicable a todas las partes). 14 Historial de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador o historial de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD0449 (aplicable a todas las partes). 15. Uso de medicamentos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP (Aplicable a todas las partes). dieciséis. Donación de plasma dentro de 1 mes de la visita de selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la visita de selección (aplicable a todas las partes). 17 Voluntarios/pacientes sanos que hayan recibido previamente (Aplicable a todas las partes). 18. Involucramiento de cualquier empleado de AstraZeneca o Unidad Clínica o sus familiares cercanos (Aplicable a todas las partes). Pacientes con asma leve (Parte 2a y Parte 3a): 1. Antecedentes de cualquier enfermedad clínicamente importante que no sea asma o trastorno que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al paciente debido a la participación en el estudio, o influir en los resultados o en la capacidad del paciente para participar en el estudio. 2. El paciente tiene un mayor riesgo de infección. 3. Sospecha de síndrome de Gilbert. 4. Exacerbación de los síntomas de asma dentro de los 6 meses anteriores a la Selección y el Día -1 y que requiera el uso de esteroides orales o intravenosos, antibióticos, visita de Accidente y Emergencia, o ingreso hospitalario a la Unidad Clínica. 5. Pacientes mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando un embarazo durante el período de estudio o dentro de 1 mes después de la última dosis de IMP. Voluntarios sanos (Parte 2b y Parte 3b): 1. Historial de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la salud del voluntario. posibilidad de participar en el estudio. 2. Mujeres voluntarias sanas que estén embarazadas, amamantando o planeando un embarazo durante el período de estudio o dentro de 1 mes después de la última dosis de IMP.