En undersøgelse i raske frivillige og patienter med mild astma for at undersøge sikkerheden, anti-inflammatorisk virkning af inhaleret AZD0449

Inklusionskriterier:

Del 1a/b: 1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer (gælder for alle dele). 2. Raske mandlige frivillige og raske kvindelige frivillige (for del 1a og del 1b første IV-kohorte skal kvindelige frivillige være i ikke-fertil alder), i alderen 18 til 55 år med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur. 3. Kvindelige patienter må ikke ammende og skal have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget og ved indlæggelse på Klinisk Afdeling. Kvinder i ikke-fertil alder skal opfylde et af følgende kriterier (gælder for alle dele): 3.1. Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område. 3.2. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering. 4. Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive og vejer mindst 60 kg. 5. Den raske frivillige har en forceret udåndingsvolumen på et sekund (FEV1) ≥80 % af den forudsagte værdi med hensyn til alder, højde, køn og etnicitet ved screeningsbesøget. 6. Mandlige frivillige og deres WOCBP-partnere bør være villige til at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger og bør afstå fra at donere sæd eller blive far til et barn fra den første doseringsdag indtil 3 måneder efter den sidste dosis IMP. 7. Kvindelige frivillige i del 1b anden IV-kohorte bør være villige til at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger fra den første doseringsdag indtil 1 måned efter den sidste dosis IMP. 8. Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk forskning. Hvis en frivillig nægter at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for den frivillige. Den frivillige vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i denne protokol. Patienter med let astma (del 2a og del 3a): 1. Mandlige og kvindelige (inklusive WOCBP) patienter med mild astma i alderen 18 til 55 år med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur. 2. Patienter skal være villige til at forblive i huset på studiecentret i 16 sammenhængende dage (del 2a) eller i 30 på hinanden følgende dage, valgfrit fra dag 17 for Tyskland (del 3a). 3. Har et BMI mellem 18 og 35 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg. 4. Læge diagnosticeret (mild) astma i mindst 6 måneder før screening. 5. Lungefunktion ≥70 % forudsagt for forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) ved screeningsbesøget OG ved 12 timers tidspunkt på dag -1 i overensstemmelse med American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) kriterier. 6. Hav et FeNO på ≥30 ppb ved screeningsbesøget og ved 12 timers tidspunkt på dag -1. 7. Mandlige patienter og deres WOCBP-partnere bør være villige til at bruge yderst effektive præventionsforanstaltninger og bør afholde sig fra at donere sæd eller blive far til et barn fra den første doseringsdag indtil 3 måneder efter den sidste dosis IMP (gælder for del 2b og 3b) . 8. Kvindelige patienter bør være villige til at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger fra den første doseringsdag indtil 1 måned efter den sidste dosis IMP. 9. Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk forskning. Hvis en patient afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i denne protokol.

Raske frivillige (del 2b og del 3b): 1. Raske mandlige og kvindelige (inklusive WOCBP) frivillige i alderen 18 til 55 år med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur. 2. Har et BMI på mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive og vejer mindst 60 kg. 3. Den raske frivillige har en forceret udåndingsvolumen på et sekund (FEV1) ≥80 % af den forudsagte værdi med hensyn til alder, højde, køn og etnicitet ved screeningsbesøget og på 12 timers tidspunkt på dag -1, i overensstemmelse med ATS /ERS-kriterier. 4. Kvindelige frivillige skal være villige til at anvende højeffektive præventionsforanstaltninger fra den første doseringsdag indtil 1 måned efter den sidste dosis IMP. 5. Udlevering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk forskning. Hvis en rask frivillig nægter at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for den raske frivillig. Den raske frivillige vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i denne protokol.

Eksklusionskriterier:

Del 1a/b: 1. Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen. undersøgelse. 2. Anamnese med luftvejslidelser såsom astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller idiopatisk lungefibrose (IPF) (gælder for alle dele). 3. En rask frivillig har en øget risiko for infektion. 4. Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (gælder for alle dele). 5. Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP (gælder for alle dele). 6. Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screeningsbesøget og ved indlæggelse på Klinisk Afdeling. Unormale værdier kan gentages én gang efter investigatorens skøn (gælder for alle dele): 6.1. Alaninaminotransferase (ALT) > øvre normalgrænse (ULN). 6.2. Aspartataminotransferase (AST) >ULN. 6.3. Kreatinin >ULN. 6.4. Antal hvide blodlegemer (WBC) <LLN (nedre grænse for normal). 6.5. Hæmoglobin <LLN. 7. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, bortset fra dem, der er beskrevet under eksklusionskriterier nummer 3 og 6, som vurderet af investigator (gælder for alle dele). 8. Unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile. Unormale værdier kan gentages én gang efter efterforskerens skøn (gælder for alle dele). 9. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvile-EKG'et og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings elektrokardiogrammet (EKG), som vurderet af investigator, som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST- T-bølgemorfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning eller venstre ventrikelhypertrofi ved screeningsbesøget og dag -1 (gælder for alle dele). 10. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug [inden for de seneste 2 år for del 2a og del 3a] som vurderet af investigator (gælder for alle dele). 11. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inden for de foregående 6 måneder eller har en rygehistorie på >5 pakkeår (gælder for alle dele). 12. Historie om alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af efterforskeren (kun i Tyskland: overdreven indtagelse af alkohol defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 3 enheder [24 g] alkohol om dagen for mænd eller 2 enheder [16 g] alkohol pr. dag for kvinder) (gælder for alle dele). 13. Positiv screening for misbrugsstoffer, cotinin (nikotin) eller alkohol ved screeningsbesøget eller ved indlæggelse på den kliniske enhed (gælder for alle dele). 14. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD0449 (gælder for alle dele). 15. Brug af lægemidler med enzyminducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af IMP (gælder for alle dele). 16. Plasmadonation inden for 1 måned efter screeningsbesøget eller enhver bloddonation/blodtab >500 ml i løbet af de 3 måneder før screeningsbesøget (gælder for alle dele). 17. Raske frivillige/patienter som tidligere har modtaget (Gælder alle dele). 18. Inddragelse af enhver medarbejder i AstraZeneca eller Clinical Unit eller deres nære slægtninge (gælder for alle dele). Patienter med mild astma (del 2a og del 3a): 1. Anamnese med enhver anden klinisk vigtig sygdom end astma eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe patienten i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, eller påvirke resultaterne eller patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen. 2. Patienten har en øget risiko for infektion. 3. Mistanke om Gilberts syndrom. 4. Forværring af astmasymptomer inden for 6 måneder før screening og dag -1 og kræver brug af orale eller IV steroider, antibiotika, ulykkes- og akutbesøg eller hospitalsindlæggelse på den kliniske enhed. 5. Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller planlægger en graviditet i løbet af undersøgelsesperioden eller inden for 1 måned efter den sidste dosis IMP. Sunde frivillige (del 2b og del 3b): 1. Historik om enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges mulighed for at deltage i undersøgelsen. 2. Kvindelige raske frivillige, der er gravide, ammer eller planlægger en graviditet i løbet af undersøgelsesperioden eller inden for 1 måned efter den sidste dosis IMP.