Pyrotinib, Dalpiciclib (SHR6390) a endokrinní terapie u pacientů s duálním receptorem pozitivním (ER+/HER2+) pokročilým karcinomem prsu (PLEASURABLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se dobrovolně zapojily do studie, podepsaly informovaný souhlas a měly dobrou shodu.

2. Postmenopauzální nebo premenopauzální perimenopauzální pacientky ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let, Seznamte se s jedním z následujících:

   • Předchozí bilaterální ooforektomie nebo věk ≥ 60 let; nebo Věk <60, přirozený postmenopauzální stav (definovaný jako pravidelné měsíce po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců Po spontánním vysazení a bez jiných patologických nebo fyziologických důvodů),E2 a FSH v menopauze Post-level; nebo
   • Premenopauzální nebo perimenopauzální pacientky mohou být také zahrnuty, ale musí být ochotny přijímat léčbu agonisty LHRH;

3. Pacientky s HR+/HER2+ recidivujícím nebo metastatickým karcinomem prsu potvrzeným histopatologií

   • HER2 pozitivita je definována standardem 3+ barvení imunohistochemickým barvením (IHC) nebo pozitivní pro in situ hybridizaci (ISH)
   • Pozitivní na estrogenový receptor (ER) nebo progesteronový receptor (PR) je definován jako procento buněk pozitivních na expresi ER nebo PR ≥ 1 %
   • Lokální recidivu musí potvrdit lékař, který je neresekovatelný
4. Alespoň jedna extrakraniální měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.

5. Předchozí ošetření:

   • Dříve dostávali ne více než 1 předchozí linii systémové léčby trastuzumabovým režimem pro opakovaný metastatický diabetes [včetně anti-HER2 ADC, následný význam je stejný]

     1. Časné stadium zahrnuje režimovou léčbu obsahující trastuzumab nebo režim obsahující trastuzumab, u kterého dojde k relapsu více než 1 rok po ukončení adjuvantní léčby, a následná léčba je zařazena jako léčba první linie anti-HER2;
     2. Léčba první linie selhává u režimu obsahujícího trastuzumab, nebo režim obsahující trastuzumab během adjuvantní léčby recidivuje nebo recidivuje do 1 roku po ukončení adjuvantní léčby, následná léčba bude zařazena jako anti- léčba HER2;
   • nepodstoupil(a) dříve léčbu anti-HER2 TKI nebo ji nepodstoupil(a), ale neprokázali, že léčba selhala;
   • Minulá endokrinní terapie neprokázala rezistenci na inhibitory aromatázy (definice rezistence: recidiva v průběhu nebo do 1 roku po léčbě adjuvantními inhibitory aromatázy, užívané inhibitory aromatázy ve stadiu recidivy a metastázy a progresi onemocnění), sledování letrozol je vybrán pro endokrin. terapie. Minulá endokrinní terapie má rezistenci na inhibitory aromatázy a následná endokrinní terapie je fulvestrantní.
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0-1.
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

8. Přiměřená funkce hlavních orgánů splňuje následující požadavky (do 14 dnů před randomizací nebyly použity žádné krevní složky a buněčné růstové faktory):

   • Neutrofily ≥ 1,5×10^9/l
   • Krevní destičky ≥ 90×10^9/l
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN
   • BUN a Cr ≤ 1,5 × ULN
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
   • QTcF (korekce Fridericia) ≤ 470 ms
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

Kritéria vyloučení:

1. Meningeální metastáza nebo aktivní metastáza mozkového parenchymu. Mohou být zahrnuti pacienti s klinicky stabilními metastázami mozkového parenchymu, včetně asymptomatických mozkových metastáz, kteří nedostali lokální léčbu; nebo pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu metastáz v centrálním nervovém systému (radioterapii nebo operaci), pokud zobrazení potvrdí, že stabilita byla zachována po dobu alespoň 4 týdnů, a ukončili symptomatickou léčbu (včetně hormonů a mannitolu atd.) na dobu delší než 2 týdny
2. Dříve dostával jakýkoli inhibitor CDK4/6.
3. Existují ascites, pleurální výpotek, perikardiální výpotek s klinickými příznaky na začátku léčby, pacienti, kteří potřebují drenáž, nebo ti, kteří podstoupili drenáž serózního výpotku během 4 týdnů před první dávkou.
4. Neschopnost polykat, střevní neprůchodnost nebo jiné faktory ovlivňující podávání a absorpci léku.
5. Přijatá systémová terapie, jako je chemoterapie, molekulárně cílená terapie nebo jiná léčiva v klinické studii během 4 týdnů před zařazením; dostali endokrinní terapii do 2 týdnů před zařazením.
6. Pacienti s jinými zhoubnými nádory do 5 let nebo ve stejnou dobu (kromě vyléčeného kožního bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ).
7. Během 4 týdnů před randomizací prodělali velké chirurgické zákroky nebo významné trauma nebo se u nich očekává velký chirurgický zákrok.
8. Těhotné ženy, kojící ženy nebo ženy v plodném věku, které nejsou ochotny přijmout účinná antikoncepční opatření.
9. Mít v anamnéze alergie na lékové složky tohoto režimu.
10. Pacienti s aktivní infekcí HBV a HCV; stabilní hepatitida B po medikamentózní léčbě (počet kopií viru HBV je vyšší než horní hranice referenční hodnoty) a vyléčení pacienti s hepatitidou C (počet kopií viru HCV přesahuje spodní hranici detekční metody).
11. Imunodeficience v anamnéze, včetně HIV pozitivní, nebo jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění, transplantace orgánů v anamnéze.
12. Srdeční dysfunkce v anamnéze, včetně(1)anginy (2)klinicky významné arytmie nebo vyžadující lékovou intervenci (3)infarkt myokardu (4)srdeční selhání (5)jiná srdeční dysfunkce (posouzeno lékařem); jakékoli srdeční nebo nefrické abnormality ≥ 2. stupně zjištěné při screeningu.
13. Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo ženy ve fertilním věku, byly v základním těhotenském testu pozitivní.
14. Rodící žena, která odmítá přijmout jakoukoli antikoncepční praxi.
15. Podle lékaře může jakékoli závažné koexistující onemocnění ohrozit bezpečnost pacienta nebo může pacientům zabránit v provedení léčby (např. závažná hypertenze, diabetes, dysfunkce štítné žlázy, aktivní infekce atd.).
16. Neurologické nebo psychiatrické poruchy v anamnéze, včetně epilepsie nebo demence.
17. Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou (např. intravenózní infuze antibiotik, antimykotik nebo antivirotik podle klinických protokolů) nebo nevysvětlitelná horečka (T > 38,3 °C) během screeningu nebo před prvním podáním.