Pirotinib, dalpiciclib (SHR6390) y terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor dual positivo (ER+/HER2+) (PLEASURABLE)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio, firmaron el consentimiento informado y cumplieron bien.

2. Pacientes mujeres perimenopáusicas posmenopáusicas o premenopáusicas de ≥ 18 años y ≤ 75 años, Cumplir con uno de los siguientes:

   • Ooforectomía bilateral previa, o edad ≥ 60 años; o Edad <60, estado posmenopáusico natural (definido como meses regulares durante al menos 12 meses consecutivos Después del cese espontáneo y sin otras razones patológicas o fisiológicas), E2 y FSH en el nivel posmenopáusico; o
   • También pueden incluirse pacientes mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, pero deben estar dispuestas a recibir tratamiento con agonistas de la LHRH;

3. Pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+ recurrente o metastásico confirmado por histopatología

   • La positividad de HER2 se define por el estándar de tinción 3+ mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) o positivo para hibridación in situ (ISH)
   • El receptor de estrógeno (ER) o el receptor de progesterona (PR) positivo se define como el porcentaje de células positivas para la expresión de ER o PR ≥ 1%
   • La recurrencia local debe ser confirmada por el médico que es irresecable
4. Al menos una lesión extracraneal medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

5. Tratamiento previo:

   • Anteriormente no recibió más de 1 línea previa de tratamiento sistémico con un régimen de trastuzumab para la diabetes metastásica repetitiva [incluido el ADC anti-HER2, el significado posterior es el mismo]

     1. La etapa temprana incluye un régimen de tratamiento que contiene trastuzumab, o un régimen que contiene trastuzumab que recae más de 1 año después del final del tratamiento adyuvante, y el tratamiento posterior se incluye como tratamiento anti-HER2 de primera línea;
     2. El tratamiento de primera línea falla con el régimen que contiene trastuzumab, o el régimen que contiene trastuzumab recurre durante el tratamiento adyuvante o recae dentro de 1 año después de que finaliza el tratamiento adyuvante, el tratamiento de seguimiento se incluirá como el anti-tratamiento de segunda línea. tratamiento HER2;
   • No haber recibido tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa anti-HER2 antes o haberlo recibido pero no demostró que el tratamiento haya fallado;
   • La terapia endocrina anterior no ha demostrado resistencia a los inhibidores de la aromatasa (definición de resistencia: recurrencia durante o dentro de 1 año después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa adyuvantes, inhibidores de la aromatasa recibidos en la etapa de recurrencia y metástasis y progresión de la enfermedad), se selecciona Letrozol para seguimiento endocrino. terapia. La terapia endocrina pasada tiene resistencia al inhibidor de la aromatasa y la terapia endocrina de seguimiento es fulvestrant.
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0-1.
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

8. La función adecuada de los órganos principales cumple los siguientes requisitos (no se han utilizado componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular en los 14 días anteriores a la aleatorización):

   • Neutrófilos ≥ 1,5×10^9/L
   • Plaquetas ≥ 90×10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Bilirrubina total≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
   • ALT y AST ≤ 2,5 × LSN
   • BUN y Cr ≤ 1,5 × LSN
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
   • QTcF (corrección Fridericia) ≤ 470 ms
   • Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN

Criterio de exclusión:

1. Metástasis meníngea o metástasis parenquimatosa cerebral activa. Se pueden incluir pacientes con metástasis parenquimatosas cerebrales clínicamente estables, incluidas metástasis cerebrales asintomáticas que no hayan recibido tratamiento local; o pacientes que hayan recibido previamente terapia de metástasis del sistema nervioso central (radioterapia o cirugía), si las imágenes confirman que la estabilidad se ha mantenido durante al menos 4 semanas y han interrumpido el tratamiento sintomático (incluidas hormonas y manitol, etc.) durante más de 2 semanas
2. Recibió previamente algún tratamiento con inhibidores de CDK4/6.
3. Hay ascitis, derrame pleural, derrame pericárdico con síntomas clínicos al inicio, quienes necesitan drenaje o quienes se han sometido a drenaje de derrame seroso dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
4. Incapacidad para tragar, obstrucción intestinal u otros factores que afecten la administración y absorción del fármaco.
5. Recibió terapia sistémica como quimioterapia, terapia molecular dirigida u otros medicamentos de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; recibieron terapia endocrina dentro de las 2 semanas antes de la inscripción.
6. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 5 años o al mismo tiempo (excepto carcinoma de células basales de piel curado y carcinoma de cuello uterino in situ).
7. Se han sometido a procedimientos quirúrgicos importantes o traumatismos importantes en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o se espera que se sometan a una cirugía mayor.
8. Mujeres embarazadas, mujeres lactantes o mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas eficaces.
9. Tener antecedentes de alergias a los componentes del medicamento de este régimen.
10. Pacientes con infección activa por VHB y VHC; hepatitis B estable después del tratamiento farmacológico (el número de copias del virus VHB es superior al límite superior del valor de referencia) y pacientes con hepatitis C curados (el número de copias del virus VHC supera el límite inferior del método de detección).
11. Historial de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo u otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, historial de trasplante de órganos.
12. Antecedentes de disfunción cardíaca, que incluyen (1) angina (2) arritmia clínicamente significativa o que requiere intervención farmacológica (3) infarto de miocardio (4) insuficiencia cardíaca (5) otra disfunción cardíaca (a juicio del médico); cualquier anormalidad cardiaca o nefrológica ≥ grado 2 encontrada en el cribado.
13. Pacientes mujeres embarazadas, lactantes o mujeres en edad fértil que dieron positivo en la prueba de embarazo inicial.
14. Mujeres en edad fértil que se niegan a aceptar cualquier práctica anticonceptiva.
15. Determinado por el médico, cualquier enfermedad grave coexistente podría ser perjudicial para la seguridad del paciente o evitar que los pacientes cumplan con el tratamiento (por ejemplo, hipertensión grave, diabetes, disfunción tiroidea, infección activa, etc.).
16. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida la epilepsia o la demencia.
17. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (p. ej., infusión intravenosa de antibióticos, antimicóticos o antivirales de acuerdo con los protocolos clínicos), o fiebre inexplicable (T > 38,3 °C) durante la selección o antes de la primera administración.