Пиротиниб, дальпициклиб (SHR6390) и эндокринная терапия у пациентов с распространенным раком молочной железы с положительной реакцией на два рецептора (ER+/HER2+) (PLEASURABLE)

Критерии включения:

1. Субъекты добровольно присоединились к исследованию, подписали информированное согласие и хорошо соблюдали режим.

2. Пациентки в постменопаузе или пременопаузе в перименопаузе в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет соответствуют одному из следующих условий:

   • Предыдущая двусторонняя овариэктомия или возраст ≥ 60 лет; или возраст <60 лет, естественное постменопаузальное состояние (определяемое как регулярные месяцы в течение не менее 12 месяцев подряд после самопроизвольного прекращения и отсутствия других патологических или физиологических причин), E2 и ФСГ в постменопаузе пост-уровень; или
   • Пациенты женского пола в пременопаузе или перименопаузе также могут быть включены, но они должны быть готовы получать лечение агонистами ЛГРГ;

3. Пациенты с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы HR+/HER2+, подтвержденным гистопатологией

   • Положительный результат на HER2 определяется стандартом окрашивания 3+ с помощью иммуногистохимического окрашивания (IHC) или положительный результат гибридизации in situ (ISH).
   • Положительный рецептор эстрогена (ER) или рецептор прогестерона (PR) определяется как процент клеток, положительных для экспрессии ER или PR ≥ 1%
   • Местный рецидив должен быть подтвержден врачом, который является нерезектабельным.
4. По крайней мере, одно экстракраниальное измеримое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

5. Предшествующее лечение:

   • Ранее получали не более 1 предшествующей линии системного лечения по схеме трастузумаб для лечения рецидивирующего метастатического диабета [включая анти-HER2 ADC, последующее значение то же]

     1. Ранняя стадия включает в себя схему лечения, содержащую трастузумаб, или схему, содержащую трастузумаб, которая рецидивирует более чем через 1 год после окончания адъювантной терапии, а последующее лечение включается в качестве терапии первой линии против HER2;
     2. Терапия первой линии неэффективна со схемой, содержащей трастузумаб, или схема, содержащая трастузумаб, рецидивирует во время адъювантной терапии или рецидивирует в течение 1 года после окончания адъювантной терапии, последующее лечение будет включено в качестве антигипертензивной терапии второй линии. лечение HER2;
   • Не получали лечение против HER2 TKI ранее или получали, но не доказали, что лечение неэффективно;
   • Прошлая эндокринная терапия не выявила резистентности к ингибиторам ароматазы (определение резистентности: рецидив во время или в течение 1 года после лечения адъювантными ингибиторами ароматазы, прием ингибиторов ароматазы в стадии рецидива и метастазирования и прогрессирования заболевания), последующее наблюдение Летрозол выбран для эндокринной терапия. Прошлая эндокринная терапия имеет резистентность к ингибиторам ароматазы, последующая эндокринная терапия - фулвестрант.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

8. Адекватная функция основных органов отвечает следующим требованиям (компоненты крови и факторы роста клеток не использовались в течение 14 дней до рандомизации):

   • Нейтрофилы ≥ 1,5×10^9/л
   • Тромбоциты ≥ 90×10^9/л
   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
   • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН
   • АМК и Cr ≤ 1,5 × ВГН
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%
   • QTcF (коррекция Фридерисии) ≤ 470 мс
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

Критерий исключения:

1. Менингеальные метастазы или активные паренхиматозные метастазы головного мозга. Могут быть включены пациенты с клинически стабильными паренхиматозными метастазами в головной мозг, включая бессимптомные метастазы в головной мозг, которые не получали местного лечения; или пациенты, которые ранее получали терапию метастазов в центральной нервной системе (лучевая терапия или хирургическое вмешательство), если визуализация подтверждает, что стабильность поддерживалась в течение как минимум 4 недель, и прекратили симптоматическое лечение (включая гормоны и маннитол и т. д.) более чем на 2 недели.
2. Ранее получал лечение ингибитором CDK4/6.
3. Есть асцит, плевральный выпот, перикардиальный выпот с клиническими симптомами на исходном уровне, те, кто нуждается в дренировании, или те, кто перенес дренирование серозного выпота в течение 4 недель до первой дозы.
4. Невозможность глотания, кишечная непроходимость или другие факторы, влияющие на введение и всасывание препарата.
5. Получал системную терапию, такую ​​как химиотерапия, молекулярная таргетная терапия или другие препараты для клинических испытаний в течение 4 недель до зачисления; получали эндокринную терапию в течение 2 недель до включения в исследование.
6. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 5 лет или одновременно (за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи и рака шейки матки in situ).
7. Перенесли серьезные хирургические вмешательства или серьезную травму в течение 4 недель до рандомизации или ожидаются серьезные операции.
8. Беременные женщины, кормящие женщины или женщины детородного возраста, которые не желают принимать эффективные меры контрацепции.
9. Иметь в анамнезе аллергию на лекарственные компоненты этого режима.
10. Пациенты с активной инфекцией HBV и HCV; стабильный гепатит В после медикаментозного лечения (количество копий вируса ВГВ выше верхнего предела референтного значения) и вылеченных больных гепатитом С (количество копий вируса ВГС превышает нижний предел детектируемого метода).
11. Иммунодефицит в анамнезе, в том числе ВИЧ-положительный, или другое приобретенное или врожденное иммунодефицитное заболевание, трансплантация органов в анамнезе.
12. История сердечной дисфункции, включая (1) стенокардию (2) клинически значимую аритмию или требующую медикаментозного вмешательства (3) инфаркт миокарда (4) сердечную недостаточность (5) другую сердечную дисфункцию (по оценке врача); любая сердечная или почечная аномалия ≥ 2 степени, обнаруженная при скрининге.
13. Пациенты женского пола, которые беременны, кормят грудью или женщины, способные к деторождению, дали положительный результат при базовом тесте на беременность.
14. Женщина детородного возраста, отказывающаяся принимать какие-либо методы контрацепции.
15. По мнению врача, любое серьезное сосуществующее заболевание может нанести ущерб безопасности пациента или помешать пациенту пройти лечение (например, серьезная гипертензия, диабет, дисфункция щитовидной железы, активная инфекция и т. д.).
16. История неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию.
17. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до введения первой дозы (например, внутривенное вливание антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов в соответствии с клиническими протоколами) или необъяснимая лихорадка (T > 38,3 °C) во время скрининга или до первого введения.