Pyrotinib, Dalpiciclib (SHR6390) e terapia endocrina in soggetti con carcinoma mammario avanzato con doppio recettore positivo (ER+/HER2+) (PLEASURABLE)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti si sono uniti volontariamente allo studio, hanno firmato il consenso informato e hanno avuto una buona compliance.

2. Pazienti di sesso femminile in postmenopausa o premenopausa in perimenopausa di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, Soddisfare uno dei seguenti:

   • Precedente ovariectomia bilaterale o età ≥ 60 anni; o Età <60, stato postmenopausale naturale (definito come mesi regolari per almeno 12 mesi consecutivi Dopo la cessazione spontanea e nessun altro motivo patologico o fisiologico), E2 e FSH in menopausa Post-livello; O
   • Possono essere incluse anche pazienti di sesso femminile in pre-menopausa o perimenopausa, ma devono essere disposte a ricevere un trattamento con agonisti LHRH;

3. Pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2+ ricorrente o metastatico confermato dall'istopatologia

   • La positività HER2 è definita dallo standard di colorazione 3+ mediante colorazione immunoistochimica (IHC) o positiva per ibridazione in situ (ISH)
   • Il recettore per gli estrogeni (ER) o il recettore per il progesterone (PR) è definito come la percentuale di cellule positive per l'espressione di ER o PR ≥ 1%
   • La recidiva locale deve essere confermata dal medico che non è resecabile
4. Almeno una lesione extracranica misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.

5. Trattamento precedente:

   • Precedentemente ricevuto non più di 1 linea precedente di trattamento sistemico con regime di trastuzumab per diabete metastatico ripetitivo [incluso anti-HER2 ADC, il significato successivo è lo stesso]

     1. La fase iniziale include il trattamento con regime contenente trastuzumab o un regime contenente trastuzumab che recidiva più di 1 anno dopo la fine del trattamento adiuvante e il trattamento successivo è incluso come trattamento anti-HER2 di prima linea;
     2. Il trattamento di prima linea fallisce con il regime contenente trastuzumab, o il regime contenente trastuzumab si ripresenta durante il trattamento adiuvante o recidiva entro 1 anno dopo la fine del trattamento adiuvante, il trattamento di follow-up sarà incluso come terapia anti- trattamento HER2;
   • Non hanno ricevuto un trattamento TKI anti-HER2 prima o hanno ricevuto ma non hanno dimostrato che il trattamento ha fallito;
   • La precedente terapia endocrina non ha dimostrato resistenza agli inibitori dell'aromatasi (definizione di resistenza: recidiva durante o entro 1 anno dal trattamento con inibitori dell'aromatasi adiuvanti, assunzione di inibitori dell'aromatasi nella fase di recidiva e metastasi e progressione della malattia), il follow-up Letrozolo è selezionato per l'attività endocrina terapia. La terapia endocrina passata ha resistenza agli inibitori dell'aromatasi e la terapia endocrina di follow-up è fulvestrant.
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-1.
7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

8. Una funzione adeguata degli organi principali soddisfa i seguenti requisiti (nei 14 giorni precedenti la randomizzazione non sono stati utilizzati componenti del sangue e fattori di crescita cellulare):

   • Neutrofili ≥ 1,5×10^9/L
   • Piastrine ≥ 90×10^9/L
   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • Bilirubina totale≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN)
   • ALT e AST ≤ 2,5 × ULN
   • BUN e Cr ≤ 1,5 × ULN
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
   • QTcF(correzione Fridericia) ≤ 470 ms
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN

Criteri di esclusione:

1. Metastasi meningee o metastasi parenchimali cerebrali attive. Possono essere inclusi i pazienti con metastasi del parenchima cerebrale clinicamente stabili, comprese le metastasi cerebrali asintomatiche che non hanno ricevuto trattamento locale; o pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia per le metastasi del sistema nervoso centrale (radioterapia o intervento chirurgico), se l'imaging conferma che la stabilità è stata mantenuta per almeno 4 settimane e hanno interrotto il trattamento sintomatico (inclusi ormoni e mannitolo, ecc.) per più di 2 settimane
2. Precedentemente ricevuto qualsiasi trattamento con inibitore CDK4/6.
3. Ci sono ascite, versamento pleurico, versamento pericardico con sintomi clinici al basale, coloro che necessitano di drenaggio o coloro che sono stati sottoposti a drenaggio del versamento sieroso entro 4 settimane prima della prima dose.
4. Incapacità di deglutire, ostruzione intestinale o altri fattori che influenzano la somministrazione e l'assorbimento del farmaco.
5. Ricevuta terapia sistemica come chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare o altri farmaci da sperimentazione clinica entro 4 settimane prima dell'arruolamento; ricevuto terapia endocrina entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
6. Pazienti con altri tumori maligni entro 5 anni o contemporaneamente (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle guarito e del carcinoma cervicale in situ).
7. - Hanno subito procedure chirurgiche importanti o traumi significativi entro 4 settimane prima della randomizzazione o si prevede che subiranno un intervento chirurgico importante.
8. Donne incinte, donne che allattano o donne in età fertile che non sono disposte ad adottare misure contraccettive efficaci.
9. Avere una storia di allergie ai componenti farmacologici di questo regime.
10. Pazienti con infezione attiva da HBV e HCV; pazienti con epatite B stabile dopo il trattamento farmacologico (il numero di copie del virus HBV è superiore al limite superiore del valore di riferimento) e pazienti con epatite C curati (il numero di copie del virus HCV supera il limite inferiore del metodo di rilevamento).
11. Storia di immunodeficienza, inclusa la positività all'HIV, o altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita, storia di trapianto di organi.
12. Anamnesi di disfunzione cardiaca, include (1) angina (2) aritmia clinicamente significativa o richiede intervento farmacologico (3) infarto del miocardio (4) insufficienza cardiaca (5) altra disfunzione cardiaca (giudicata dal medico); qualsiasi anomalia cardiaca o nefritica ≥ grado 2 rilevata durante lo screening.
13. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o donne in età fertile sono risultate positive al test di gravidanza al basale.
14. Donne fertili che si rifiutano di accettare qualsiasi pratica contraccettiva.
15. Determinata dal medico, qualsiasi grave malattia coesistente potrebbe essere dannosa per la sicurezza del paziente o impedire ai pazienti di portare a termine il trattamento (ad es. grave ipertensione, diabete, disfunzione tiroidea, infezione attiva ecc.).
16. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusa l'epilessia o la demenza.
17. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose (p. es., infusione endovenosa di antibiotici, farmaci antimicotici o antivirali secondo i protocolli clinici) o febbre inspiegabile (T > 38,3 °C) durante lo screening o prima della prima somministrazione.