Akalabrutinib a vysokofrekvenční nízkodávkový subkutánní rituximab u pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií / malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza B-buněčné CLL nebo SLL, s diagnózou stanovenou podle kritérií IWCLL a dokumentovanou v lékařských záznamech. Pacienti nesmějí podstoupit předchozí léčbu CLL/SLL

2. CLL/SLL, která zaručuje léčbu v souladu s přijatými kritérii IWCLL pro zahájení léčby. Kterákoli z následujících podmínek představuje CLL/SLL, která vyžaduje léčbu:

   1. Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje vznikem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie, popř.
   2. Masivní (tj. dolní okraj sleziny ≥6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie, popř.
   3. Masivní (tj. ≥10 cm v nejdelším průměru), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie, popř.
   4. Progresivní lymfocytóza v nepřítomnosti infekce, se zvýšením absolutního počtu lymfocytů v krvi (ALC) ≥ 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců (pokud byla počáteční ALC ≥ 30 000/l), nebo
   5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu, nebo
   6. Konstituční příznaky, definované jako jeden nebo více z následujících příznaků nebo příznaků souvisejících s onemocněním, které se vyskytují při absenci důkazů infekce:

   i. Neúmyslný úbytek hmotnosti o ≥10 % během předchozích 6 měsíců, popř

   ii. Značná únava (≥2. stupeň), popř

   iii. Horečky >100,5 °F nebo 38,0 °C po dobu ≥ 2 týdnů nebo

   iv. Smáčení nočního pocení po dobu > 1 měsíce.

3. Přiměřená funkce orgánového systému, definovaná takto:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,5x109/l a počet krevních destiček ≥ 30x109/l
   2. Celkový bilirubin ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
   3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 x ULN, pokud je známé postižení jater
   4. Vypočtená clearance kreatininu >30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   5. Pacienti s PT/INR nebo aPTT ≤2xULN.
4. Stav výkonnosti ECOG ≤ 2, pokud se netýká CLL.
5. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
6. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu používat vysoce účinné metody antikoncepce. (příklady viz příloha 3)
8. Ochota a schopnost dodržovat studijní a následné postupy a dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti podstupující protinádorovou terapii (tj. chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologickou terapii, hormonální terapii, operaci).

   A. Léčba systémovými kortikosteroidy zahájená před vstupem do studie je povolena, pokud je to klinicky odůvodněné. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.

2. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
3. Známá historie HIV.
4. Známá histologická transformace z CLL na agresivní lymfom.
5. Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci, kromě lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů. POZNÁMKA: Pacienti mohou dostávat profylaktické antivirové nebo antibakteriální terapie podle uvážení zkoušejícího.
6. Živé virové vakcíny během 4 týdnů před C1D1 nebo během léčby rituximabem.
7. Anafylaxe v anamnéze (s výjimkou reakcí souvisejících s infuzí) v souvislosti s předchozím podáním anti-CD20 nebo acalabrutinibem.

8. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako například:

   1. Symptomatické nebo v anamnéze dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace NY Heart Association III-IV)
   2. Nekontrolovaná srdeční arytmie (vhodní jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací/flutterem síní)
   3. Infarkt myokardu do 3 měsíců od zařazení
   4. Angina není dobře kontrolována léky
   5. Špatně kontrolované nebo klinicky významné aterosklerotické vaskulární onemocnění včetně cerebrovaskulární příhody (CVA), tranzitorní ischemické ataky (TIA), angioplastiky, srdečního/vaskulárního stentu do 3 měsíců od zařazení.
   6. Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba).
   7. Jakákoli anamnéza intrakraniálního krvácení nebo mrtvice během 6 měsíců od první dávky studovaného léku
   8. Pacienti se suspektní nebo potvrzenou PML
   9. Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo gastrointestinálním onemocněním, které omezuje absorpci perorálních léků
9. Malignita do 2 let od zařazení do studie s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, povrchového karcinomu močového měchýře neléčeného intravezikální chemoterapií nebo BCG do 6 měsíců, lokalizovaného karcinomu prostaty a PSA < 1,0 mg/dl ve 2 po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň 3 měsíců, přičemž poslední měření bylo do 4 týdnů od vstupu do studie.
10. Pacienti s aktivní nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií nebo ITP.
11. Neschopnost přerušit užívání silných inhibitorů CYP3A. Vhodné jsou pacienti užívající středně silné inhibitory CYP3A nebo silné induktory CYP3A.
12. Vyžaduje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
13. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol) při vstupu do studie. Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.