Acalabrutinib und hochfrequentes, niedrig dosiertes subkutanes Rituximab bei Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie / kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer B-Zell-CLL oder SLL, wobei die Diagnose gemäß den IWCLL-Kriterien erstellt und in Krankenakten dokumentiert wird. Die Patienten dürfen keine vorherige Therapie gegen CLL/SLL erhalten haben

2. CLL/SLL, die eine Behandlung im Einklang mit anerkannten IWCLL-Kriterien für den Therapiebeginn rechtfertigt. Jede der folgenden Bedingungen stellt eine CLL/SLL dar, die eine Behandlung rechtfertigt:

   1. Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch den Beginn oder die Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie, oder
   2. Massive (d. h. Unterrand der Milz ≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie oder
   3. Massive (d. h. ≥ 10 cm im längsten Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie oder
   4. Progressive Lymphozytose ohne Infektion mit einem Anstieg der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) im Blut um ≥ 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten (solange die anfängliche ALC ≥ 30.000/l betrug) oder
   5. Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien ansprechen, oder
   6. Konstitutionelle Symptome, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen, die ohne Anzeichen einer Infektion auftreten:

   ich. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von ≥10 % innerhalb der letzten 6 Monate oder

   ii. Erhebliche Müdigkeit (≥Grad 2) oder

   iii. Fieber >100,5°F oder 38,0°C für ≥2 Wochen, oder

   iv. Durchnässte Nachtschweiß für >1 Monat.

3. Angemessene Funktion des Organsystems, definiert wie folgt:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l
   2. Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Krankheit
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder ≤ 5 x ULN, wenn eine Leberbeteiligung bekannt ist
   4. Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet)
   5. Patienten mit PT/INR oder aPTT ≤2xULN.
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2, sofern nicht in Zusammenhang mit CLL.
5. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt.
6. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und für 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. (siehe Anhang 3 für Beispiele)
8. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine Krebstherapie erhalten (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Operation).

   A. Eine vor Studieneintritt begonnene systemische Kortikosteroidtherapie ist zulässig, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.

2. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Bei Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt werden. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
3. Bekannte Vorgeschichte von HIV.
4. Bekannte histologische Transformation von CLL zu einem aggressiven Lymphom.
5. Anzeichen einer andauernden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion, mit Ausnahme von lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel. HINWEIS: Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes prophylaktische antivirale oder antibakterielle Therapien erhalten.
6. Lebendvirus-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 oder während einer Rituximab-Therapie.
7. Anaphylaxie in der Vorgeschichte (ausgenommen infusionsbedingte Reaktionen) in Verbindung mit einer früheren Verabreichung von Anti-CD20 oder Acalabrutinib.

8. Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

   1. Symptomatische oder dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (Funktionsklassifikation III-IV der NY Heart Association)
   2. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern/-flattern sind geeignet)
   3. Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung
   4. Angina, die durch Medikamente nicht gut kontrolliert wird
   5. Schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante atherosklerotische Gefäßerkrankung, einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA), transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Angioplastie, kardialer/vaskulärer Stent innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung.
   6. Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
   7. Jegliche Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Schlaganfällen innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   8. Patienten mit vermuteter oder bestätigter PML
   9. Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken
9. Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatösem Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, oberflächlichem Blasenkrebs, der nicht innerhalb von 6 Monaten mit intravesikaler Chemotherapie oder BCG behandelt wurde, lokalisiertem Prostatakrebs und PSA < 1,0 mg/dL bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 3 Monaten, wobei die letzte innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgte.
10. Patienten mit aktiver unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie oder ITP.
11. Unfähigkeit, die Anwendung starker CYP3A-Hemmer abzusetzen. Patienten, die moderate CYP3A-Hemmer oder starke CYP3A-Induktoren einnehmen, sind geeignet.
12. Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol) bei Studieneintritt. Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.