Acalabrutinib y rituximab subcutáneo de dosis baja y alta frecuencia en pacientes con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de CLL o SLL de células B, con diagnóstico establecido de acuerdo con los criterios IWCLL y documentado en registros médicos. Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo para CLL/SLL

2. CLL/SLL que justifique un tratamiento consistente con los criterios IWCLL aceptados para el inicio de la terapia. Cualquiera de las siguientes condiciones constituye CLL/SLL que justifica el tratamiento:

   1. Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por la aparición o el empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia, o
   2. Esplenomegalia masiva (es decir, borde inferior del bazo ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática, o
   3. Linfadenopatía masiva (es decir, ≥10 cm en el diámetro más largo), progresiva o sintomática, o
   4. Linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento en el recuento absoluto de linfocitos (ALC) en sangre ≥50 % durante un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos de <6 meses (siempre que el ALC inicial fuera ≥30 000/L), o
   5. Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides u otra terapia estándar, o
   6. Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad que ocurren en ausencia de evidencia de infección:

   i. Pérdida de peso involuntaria de ≥10% en los 6 meses anteriores, o

   ii. Fatiga significativa (≥Grado 2), o

   iii. Fiebre >100.5°F o 38.0°C por ≥2 semanas, o

   IV. Sudores nocturnos empapados durante más de 1 mes.

3. Función adecuada del sistema de órganos, definida como sigue:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,5x109/L y recuento de plaquetas ≥ 30x109/L
   2. Bilirrubina total ≤2,5 veces el límite superior normal (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x ULN si no hay compromiso hepático o ≤5 x ULN si hay compromiso hepático
   4. Depuración de creatinina calculada > 30 ml/min (según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Pacientes con PT/INR o aPTT ≤2xLSN.
4. Estado funcional ECOG ≤ 2 a menos que esté relacionado con CLL.
5. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
6. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 2 días posteriores a la última dosis de acalabrutinib y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de rituximab. (ver Apéndice 3 para ejemplos)
8. Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento, y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía).

   a. La terapia con corticosteroides sistémicos iniciada antes del ingreso al estudio se permite según lo justifique clínicamente. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.

2. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y antígenos de superficie negativos deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
3. Antecedentes conocidos de VIH.
4. Transformación histológica conocida de CLL a un linfoma agresivo.
5. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso, excepto infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas. NOTA: Los pacientes pueden estar recibiendo terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a discreción del investigador.
6. Vacunas de virus vivos dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1 o durante la terapia con rituximab.
7. Antecedentes de anafilaxia (excluidas las reacciones relacionadas con la infusión) en asociación con la administración previa de anti-CD20 o acalabrutinib.

8. Cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

   1. Sintomática o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la NY Heart Association)
   2. Arritmia cardíaca no controlada (los pacientes con fibrilación/aleteo auricular controlados son elegibles)
   3. Infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
   4. Angina no bien controlada con medicamentos
   5. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco/vascular dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
   6. Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
   7. Cualquier historial de hemorragia intracraneal o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   8. Pacientes con sospecha o confirmación de LMP
   9. Pacientes con síndrome de malabsorción o enfermedad gastrointestinal que limita la absorción de medicación oral
9. Neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma basocelular, de células escamosas o cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de vejiga superficial no tratado con quimioterapia intravesical o BCG dentro de los 6 meses, cáncer de próstata localizado y PSA < 1,0 mg/dL en 2 mediciones consecutivas con al menos 3 meses de diferencia, siendo la más reciente dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
10. Pacientes con anemia hemolítica autoinmune activa no controlada o PTI.
11. Incapacidad para interrumpir el uso de inhibidores potentes de CYP3A. Los pacientes que toman inhibidores moderados de CYP3A o inductores fuertes de CYP3A son elegibles.
12. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol) al ingresar al estudio. Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.