Acalabrutinib e rituximab sottocutaneo a basso dosaggio ad alta frequenza in pazienti con leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico non trattati in precedenza

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di LLC o SLL a cellule B, con diagnosi stabilita secondo i criteri IWCLL e documentata all'interno delle cartelle cliniche. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia per CLL/SLL

2. LLC/SLL che garantisce un trattamento coerente con i criteri IWCLL accettati per l'inizio della terapia. Una qualsiasi delle seguenti condizioni costituisce CLL/SLL che giustifica il trattamento:

   1. Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dall'insorgenza o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia, o
   2. Splenomegalia massiva (cioè, bordo inferiore della milza ≥6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica, o
   3. Linfoadenopatia massiva (cioè ≥10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica, o
   4. Linfocitosi progressiva in assenza di infezione, con un aumento della conta assoluta dei linfociti (ALC) nel sangue ≥50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti <6 mesi (a condizione che l'ALC iniziale fosse ≥30.000/L), o
   5. Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altre terapie standard, o
   6. Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia che si manifestano in assenza di evidenza di infezione:

   io. Perdita di peso non intenzionale ≥10% nei 6 mesi precedenti, o

   ii. Fatica significativa (≥ Grado 2), o

   iii. Febbre >100,5°F o 38,0°C per ≥2 settimane, o

   iv. Sudorazioni notturne inzuppate per > 1 mese.

3. Adeguata funzione del sistema degli organi, definita come segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,5x109/L e conta piastrinica ≥ 30x109/L
   2. Bilirubina totale ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN se nessun coinvolgimento epatico o ≤5 x ULN se noto coinvolgimento epatico
   4. Clearance della creatinina calcolata >30 ml/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault)
   5. Pazienti con PT/INR o aPTT ≤2xULN.
4. Performance status ECOG ≤ 2 a meno che non sia correlato a CLL.
5. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.
6. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. (vedi Appendice 3 per esempi)
8. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti sottoposti a terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia).

   UN. La terapia con corticosteroidi sistemici iniziata prima dell'ingresso nello studio è consentita se clinicamente giustificata. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.

2. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
3. Storia nota dell'HIV.
4. Trasformazione istologica nota da CLL a linfoma aggressivo.
5. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso, ad eccezione delle infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. NOTA: i pazienti possono ricevere terapie profilattiche antivirali o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore.
6. Vaccini con virus vivi entro 4 settimane prima di C1D1 o durante la terapia con rituximab.
7. Storia di anafilassi (escluse le reazioni correlate all'infusione) in associazione con precedente somministrazione di anti-CD20 o acalabrutinib.

8. Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

   1. Sintomatico o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della NY Heart Association)
   2. Aritmia cardiaca incontrollata (sono idonei i pazienti con fibrillazione/flutter atriale controllato)
   3. Infarto del miocardio entro 3 mesi dall'arruolamento
   4. Angina non ben controllata dai farmaci
   5. Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco/vascolare entro 3 mesi dall'arruolamento.
   6. Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand).
   7. - Qualsiasi storia di emorragia intracranica o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
   8. Pazienti con PML sospetta o confermata
   9. Pazienti con sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che limita l'assorbimento di farmaci per via orale
9. Tumori maligni entro 2 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione di basali, carcinoma a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattati, carcinoma in situ della cervice, carcinoma superficiale della vescica non trattato con chemioterapia intravescicale o BCG entro 6 mesi, carcinoma prostatico localizzato e PSA < 1,0 mg/dL su 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 3 mesi l'una dall'altra, la più recente entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
10. Pazienti con anemia emolitica autoimmune non controllata attiva o ITP.
11. Incapacità di interrompere l'uso di potenti inibitori del CYP3A. Sono ammissibili i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A o forti induttori del CYP3A.
12. - Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
13. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo) all'ingresso nello studio. I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.