Акалабрутиниб и высокочастотный подкожный ритуксимаб в низких дозах у пациентов с ранее нелеченым хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

1. Диагноз B-клеточного CLL или SLL, с диагнозом, установленным в соответствии с критериями IWCLL и задокументированным в медицинских записях. Пациенты не должны получать предшествующую терапию ХЛЛ/СЛЛ.

2. ХЛЛ/СЛЛ, требующий лечения в соответствии с принятыми критериями IWCLL для начала терапии. Любое из следующих состояний представляет собой ХЛЛ/СЛЛ, требующее лечения:

   1. Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся появлением или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении, или
   2. Массивная (то есть нижний край селезенки ≥6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия или
   3. Массивная (т.е. ≥10 см в наибольшем диаметре), прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия, или
   4. Прогрессирующий лимфоцитоз при отсутствии инфекции с увеличением абсолютного числа лимфоцитов (АЛК) в крови ≥50% в течение 2-месячного периода или временем удвоения лимфоцитов <6 месяцев (при условии, что исходное количество лимфоцитов было ≥30 000/л), или
   5. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды или другую стандартную терапию, или
   6. Конституциональные симптомы, определяемые как любой из следующих связанных с заболеванием симптомов или признаков, возникающих при отсутствии признаков инфекции:

   я. Непреднамеренная потеря веса ≥10% в течение предыдущих 6 месяцев или

   II. Значительная утомляемость (≥2 степени) или

   III. Лихорадка >100,5°F или 38,0°C в течение ≥2 недель или

   IV. Обильные ночные поты более 1 месяца.

3. Адекватная функция системы органов, определяемая следующим образом:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,5x109/л и количество тромбоцитов ≥ 30x109/л
   2. Общий билирубин ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 х ВГН, если нет поражения печени, или ≤5 х ВГН, если известно о поражении печени
   4. Расчетный клиренс креатинина >30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
   5. Пациенты с ПВ/МНО или аЧТВ ≤2xВГН.
4. Статус производительности ECOG ≤ 2, если только он не связан с ХЛЛ.
5. Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
6. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
7. Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба и в течение 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба. (примеры см. в Приложении 3)
8. Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения, а также дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие лечение рака (например, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию, хирургию).

   а. Системная терапия кортикостероидами, начатая до включения в исследование, разрешена при наличии клинических показаний. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.

2. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациентам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным поверхностным антигеном необходимо пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
3. Известная история ВИЧ.
4. Известная гистологическая трансформация ХЛЛ в агрессивную лимфому.
5. Признаки продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению исследователя.
6. Живые вирусные вакцины в течение 4 недель до C1D1 или во время терапии ритуксимабом.
7. Анафилаксия в анамнезе (за исключением реакций, связанных с инфузией) в связи с предыдущим введением анти-CD20 или акалабрутиниба.

8. Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:

   1. Симптоматика или документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV кардиологической ассоциации Нью-Йорка)
   2. Неконтролируемая сердечная аритмия (пациенты с контролируемой мерцательной аритмией/трепетанием предсердий подходят)
   3. Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после включения
   4. Стенокардия плохо контролируется лекарствами
   5. Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), ангиопластику, стентирование сердца/сосудов в течение 3 месяцев после включения.
   6. Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
   7. Любое внутричерепное кровотечение или инсульт в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата в анамнезе.
   8. Пациенты с подозрением или подтвержденным ПМЛ
   9. Пациенты с синдромом мальабсорбции или желудочно-кишечными заболеваниями, которые ограничивают всасывание пероральных препаратов.
9. Злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченного базального, плоскоклеточного рака или немеланоматозного рака кожи, рака in situ шейки матки, поверхностного рака мочевого пузыря, не получавшего внутрипузырной химиотерапии или БЦЖ в течение 6 месяцев, локализованного рака предстательной железы и ПСА < 1,0 мг/дл при 2 последовательных измерениях с интервалом не менее 3 месяцев, причем самое последнее измерение было проведено в течение 4 недель после начала исследования.
10. Пациенты с активной неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией или ИТП.
11. Невозможность прекращения использования сильных ингибиторов CYP3A. Пациенты, принимающие умеренные ингибиторы CYP3A или сильные индукторы CYP3A, имеют право на участие.
12. Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
13. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом) при включении в исследование. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.