Acalabrutinib i rytuksymab w małych dawkach podskórnych o wysokiej częstotliwości u pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową / chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie CLL lub SLL z komórek B, z rozpoznaniem ustalonym zgodnie z kryteriami IWCLL i udokumentowanym w dokumentacji medycznej. Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni z powodu CLL/SLL

2. CLL/SLL, która gwarantuje leczenie zgodne z przyjętymi kryteriami IWCLL dotyczącymi rozpoczęcia terapii. Każdy z poniższych warunków stanowi CLL/SLL, który uzasadnia leczenie:

   1. Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się wystąpieniem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub trombocytopenii, lub
   2. Masywna (tj. dolna krawędź śledziony ≥6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia lub
   3. Masywna (tj. ≥10 cm w najdłuższej średnicy), postępująca lub objawowa limfadenopatia lub
   4. Postępująca limfocytoza bez infekcji, ze wzrostem bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) we krwi o ≥50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia liczby limfocytów <6 miesięcy (o ile początkowa ALC wynosiła ≥30 000/l), lub
   5. niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na kortykosteroidy lub inne standardowe leczenie, lub
   6. Objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako jeden lub więcej z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą, występujących przy braku dowodów na zakażenie:

   I. niezamierzona utrata masy ciała o ≥10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub

   II. Znaczne zmęczenie (≥stopień 2), lub

   iii. Gorączka >100,5°F lub 38,0°C przez ≥2 tygodnie lub

   iv. Obfite nocne poty przez ponad 1 miesiąc.

3. Odpowiednia funkcja układu narządów, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,5 x 109/l i liczba płytek krwi ≥ 30 x 109/l
   2. Bilirubina całkowita ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤5 x GGN, jeśli znane jest zajęcie wątroby
   4. Obliczony klirens kreatyniny >30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   5. Pacjenci z PT/INR lub aPTT ≤2xGGN.
4. Stan sprawności wg ECOG ≤ 2, chyba że dotyczy PBL.
5. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
6. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
7. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu. (przykłady znajdują się w Załączniku 3)
8. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji oraz wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący terapię przeciwnowotworową (tj. chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, operację).

   A. Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami rozpoczęta przed włączeniem do badania jest dozwolona, ​​jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.

2. Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym na obecność antygenu powierzchniowego będą musieli mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone.
3. Znana historia HIV.
4. Znana transformacja histologiczna z CLL do agresywnego chłoniaka.
5. Dowody trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej, z wyjątkiem miejscowych infekcji grzybiczych skóry lub paznokci. UWAGA: Pacjenci mogą otrzymywać profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe lub przeciwbakteryjne według uznania badacza.
6. Szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed C1D1 lub podczas leczenia rytuksymabem.
7. Historia anafilaksji (z wyłączeniem reakcji związanych z infuzją) w związku z wcześniejszym podaniem anty-CD20 lub acalabrutinibu.

8. Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogłyby wpłynąć na ich udział w badaniu, takie jak:

   1. Objawowa lub udokumentowana w wywiadzie zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa NY Heart Association III-IV)
   2. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (pacjenci z kontrolowanym migotaniem/trzepotaniem przedsionków kwalifikują się)
   3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
   4. Angina nie jest dobrze kontrolowana przez leki
   5. Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca/naczyń w ciągu 3 miesięcy od włączenia.
   6. Czynne krwawienie lub skaza krwotoczna w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda).
   7. Jakiekolwiek krwawienie wewnątrzczaszkowe lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
   8. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzonym PML
   9. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub chorobą przewodu pokarmowego, która ogranicza wchłanianie leków doustnych
9. Nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego lub nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy, powierzchownego raka pęcherza moczowego nieleczonego chemioterapią dopęcherzową lub BCG w ciągu 6 miesięcy, miejscowego raka gruczołu krokowego i PSA < 1,0 mg/dl w 2 kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 3 miesięcy, przy czym ostatni wykonano w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.
10. Pacjenci z czynną niekontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną lub ITP.
11. Niemożność przerwania stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący umiarkowane inhibitory CYP3A lub silne induktory CYP3A.
12. Wymaga lub otrzymuje antykoagulację warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
13. Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem) na początku badania. Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przeszli na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania.