Aspirin k zacílení arteriálních příhod u chronického onemocnění ledvin (ATTACK)

Cíl Testovat hypotézu, že přidání 75 mg aspirinu jednou denně k obvyklé péči snižuje riziko závažných cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), kteří nemají preexistující kardiovaskulární onemocnění (CVD).

Design Otevřená, multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie

Nastavení obecných postupů ve Spojeném království

Velikost vzorku 25 210 pacientů (12 605 na rameno). Celkem je zapotřebí 1 827 velkých cévních příhod.

Kritéria způsobilosti pro zařazení

1. Muži a ženy ve věku 18 let a více v den screeningu
2. Jedinci s CKD (snížená eGFR a/nebo albuminurie) definovaná jako: • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2 po dobu alespoň 90 dnů a/nebo • kód onemocnění ledvin na elektronickém pacientovi praktického lékaře A poslední eGFR v rozsahu definujícím CKD (<60 ml/min/1,73 m2), a/nebo • albuminurie nebo proteinurie (definované jako poměr albumin:kreatinin v moči [ACR] ≥3 mg/mmol a/nebo poměr protein:kreatinin v moči [PCR] ≥15 mg/mmol a/nebo +protein nebo vyšší na reagenčním proužku)
3. Subjekty, které jsou ochotny dát svolení k přístupu k jejich papírovým a elektronickým lékařským záznamům vyšetřovatelům pokusu
4. Subjekty, které jsou ochotné kontaktovat vyšetřovatele studie a vést s nimi rozhovory
5. Subjekty, které mohou dobře komunikovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou, rozumí požadavkům studie a rozumí a podepisují písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

1. Subjekty s CKD eGFR kategorie 5
2. Subjekty s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním (angina pectoris, infarkt myokardu, mrtvice, tranzitorní ischemická ataka (TIA), významné onemocnění periferních cév, koronární nebo periferní revaskularizace pro aterosklerotické onemocnění)
3. Subjekty se současným již existujícím stavem spojeným se zvýšeným rizikem krvácení jiným než CKD
4. Subjekty, které v současné době předepisují antikoagulancia nebo antiagregancia, nebo nepřetržitě užívají volně prodejný (OTC) aspirin
5. Subjekty, které v současné době a pravidelně užívají jiné léky s potenciálně závažnou interakcí s aspirinem
6. Subjekty se známou alergií na aspirin nebo s jistou předchozí klinicky významnou nežádoucí reakcí
7. Jedinci se špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak [TK] ≥180 mmHg a/nebo diastolický TK ≥105 mmHg)
8. Osoby s jinými stavy, které by podle názoru jejich praktického lékaře (GP) vylučovaly předepisování aspirinu v běžné klinické praxi, např. významná anémie nebo trombocytopenie.
9. Subjekty, které jsou těhotné nebo pravděpodobně otěhotní během období studie
10. Subjekty s maligním onemocněním, které je život ohrožující nebo pravděpodobně omezuje prognózu, jinou život ohrožující komorbiditou nebo terminálním onemocněním
11. Subjekty, jejichž chování nebo životní styl by snížily pravděpodobnost, že budou dodržovat studijní medikaci
12. Subjekty ve vězení
13. Subjekty, které se v současné době účastní jiné klinické studie hodnoceného léčivého přípravku nebo se takové studie zúčastnily v posledních třech měsících (studie vakcíny Covid-19 jsou přijatelné)

Intervence Vhodní účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali: 75 mg nepotahovaného nebo dispergovatelného aspirinu jednou denně navíc ke své obvyklé medikaci; nebo žádná další léčba a vyhýbání se aspirinu.

Trvání Studie bude pokračovat, dokud nenastane alespoň 1 827 příhod primárního cílového ukazatele (velké cévní příhody), nebo dříve, pokud bude studie přerušena po interním pilotním projektu nebo z jakéhokoli jiného důvodu. Očekává se, že k dokončení zkoušky bude zapotřebí alespoň 6 let náboru (s přihlédnutím k pauze v náboru pro pandemii Covid-19) a 2,5 roku sledování.

Randomizace a zaslepení Způsobilí účastníci na základě výsledků rutinních krevních a močových testů při screeningu budou randomizováni (otevřená randomizace) v poměru 1:1 k předepisování aspirinu praktickým lékařem vs. bez předpisu, stratifikovaní podle věku, diabetu a CKD vážnost.

Následné sledování Údaje o potenciálních KVO a výsledcích krvácení budou shromažďovány elektronicky ze záznamů praktických lékařů a národních záznamů o hospitalizaci a úmrtnosti. Hodnotící panely (pro CVD a pro krvácení) budou hodnotit informace slepě k přidělení.

Pacienti vyplní roční dotazník kvality života (EQ5D).

Výsledky. Primární měřítko výsledku

Čas do první velké cévní příhody od data randomizace. Velká cévní příhoda je definována jako primární složený výsledek nefatálního infarktu myokardu (IM), nefatální cévní mozkové příhody a kardiovaskulární smrti (s výjimkou potvrzeného intrakraniálního krvácení a jiného fatálního kardiovaskulárního krvácení).

Měření sekundárních výsledků (celý čas do události kromě kvality života)

Účinnost

1. Smrt z jakékoli příčiny
2. Složený výsledek velké cévní příhody nebo revaskularizace (koronární a nekoronární)
3. Jednotlivé složky primárního složeného cílového bodu
4. Kvalita života související se zdravím

Bezpečnost

1. Složený výsledek intrakraniálního krvácení (fatální a nefatální), fatálního extrakraniálního krvácení a nefatálního velkého extrakraniálního krvácení (souzeno)
2. Fatální a nefatální (uváděné jednotlivě a jako složené) intrakraniální krvácení zahrnující: i) primární hemoragickou mrtvici (pro odlišení od hemoragické transformace ischemické mrtvice); ii) jiné intrakraniální krvácení (souzeno). Intrakraniální krvácení bude rozděleno do podkategorií jako traumatické nebo netraumatické.
3. Fatální a nefatální (uváděno jednotlivě a jako složený) velké extrakraniální krvácení: i) horní část gastrointestinálního traktu; ii) dolní části gastrointestinálního traktu; iii) zrak ohrožující oko; iv) mnohočetné trauma; v) jiné (rozhodnuté).
4. Klinicky relevantní nezávažné krvácení v případě hospitalizace (odsouzeno).
5. Složený výsledek fatálního a nefatálního velkého extrakraniálního krvácení a klinicky relevantního nezávažného krvácení (pokud je hospitalizován).

Terciární (průzkumná) měření výsledků (celá doba do události kromě hospitalizace)

1. Přechodný ischemický záchvat
2. Neplánovaná hospitalizace
3. Hospitalizace se srdečním selháním
4. Nová diagnóza rakoviny (kolorektální/jiná)
5. Smrt v důsledku rakoviny (kde rakovina je základní příčinou smrti)
6. Progrese CKD
7. Nová diagnóza demence
8. Velká netraumatická amputace dolní končetiny

Statistické metody Primární výsledná míra času do první velké cévní příhody bude analyzována pro populaci s úmyslem léčit (ITT). Úmrtí z jiných příčin (včetně smrtelného krvácení) budou považována za konkurenční události. Pacienti, u kterých nedojde k závažné cévní příhodě, budou cenzurováni k datu poslední kontroly.

Všechny primární, sekundární a terciární výsledky doby do události budou popsány pomocí Kaplanových-Meierových křivek nebo grafů kumulativního nebezpečí pro výsledky doby do události zahrnující konkurenční rizika pro populaci ITT. Analýzy času do výsledků události budou provedeny pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik nebo modelů regrese konkurenčního rizika, a to jak neupravených, tak upravených pro stratifikační faktory: věk, diabetes a závažnost CKD.

Upravený model regrese kompetitivního rizika pro čas do první velké cévní příhody, s úmrtími z jiných příčin (včetně smrtelného krvácení) považovanými za kompetitivní příhody a pacienty, kteří nezažijí závažnou cévní příhodu cenzurovanou, bude tvořit model analýzy primárního cílového bodu.

Další sekundární a terciární parametry budou hodnoceny podle ramene pomocí souhrnných statistik (např. Pearsonovy χ² testy) v populaci ITT.

Množství chybějících údajů a důvody neúplnosti budou prozkoumány a prezentovány celkově, tj. nikoli podle skupin. Pokud je množství chybějících údajů považováno za příliš vysoké a je-li to vhodné (tj. za předpokladu, že chybějící data buď chybí náhodně [MAR], nebo zcela náhodně chybí [MCAR] a cenzura se považuje za neinformativní), bude odpovídajícím způsobem provedena vícenásobná imputace, pro kterou jsou všechny kovariáty zahrnuté v modelu s více proměnnými spolu s do modelu vícenásobné imputace budou zahrnuty indikátor cenzury/události a kumulativní základní riziko.

Bude také provedena zdravotně ekonomická analýza.