Aspirin för att rikta in sig på arteriella händelser vid kronisk njursjukdom (ATTACK)

Syfte Att testa hypotesen att tillsats av 75 mg acetylsalicylsyra en gång dagligen till vanlig vård minskar risken för större kärlhändelser hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) som inte har redan existerande kardiovaskulär sjukdom (CVD)

Design Open label, multicenter randomiserad kontrollerad studie

Fastställande av allmän praxis i Storbritannien

Provstorlek 25 210 patienter (12 605 per arm). Totalt krävs totalt 1 827 större vaskulära händelser.

Inklusionskriterier för behörighet

1. Hanar och kvinnor i åldern 18 år och äldre vid datumet för screening
2. Patienter med CKD (reducerad eGFR och/eller albuminuri) definieras som: • uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] <60mL/min/1,73m2 i minst 90 dagar, och/eller • njursjukdomskod på den elektroniska GP-patienten OCH senaste eGFR i CKD-definierande intervall (<60 ml/min/1,73 m2), och/eller • albuminuri eller proteinuri (definieras som urinalbumin:kreatininförhållande [ACR] ≥3mg/mmol, och/eller urinprotein:kreatininförhållande [PCR] ≥15mg/mmol, och/eller +protein eller mer på reagensremsan)
3. Försöksutredare som är villiga att ge tillstånd till att deras pappers- och elektroniska journaler kan kommas åt
4. Försökspersoner som är villiga att bli kontaktade och intervjuade av försöksutredare
5. Försökspersoner som kan kommunicera bra med utredaren eller utredaren, förstår studiens krav och förstår och undertecknar det skriftliga informerade samtycket

Exklusions kriterier

1. Försökspersoner med CKD eGFR kategori 5
2. Patienter med redan existerande hjärt-kärlsjukdom (angina, hjärtinfarkt, stroke, transient ischemisk attack (TIA), signifikant perifer kärlsjukdom, koronar eller perifer revaskularisering för aterosklerotisk sjukdom)
3. Försökspersoner med ett befintligt tillstånd associerat med ökad risk för andra blödningar än CKD
4. Försökspersoner som för närvarande ordinerats antikoagulantia eller trombocythämmande medel, eller som kontinuerligt tar över disk (OTC) aspirin
5. Försökspersoner som för närvarande och regelbundet tar andra droger med en potentiellt allvarlig interaktion med aspirin
6. Försökspersoner med känd allergi mot acetylsalicylsyra eller klar tidigare kliniskt viktig biverkning
7. Personer med dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [BP] ≥180 mmHg och/eller diastoliskt BP ≥105 mmHg)
8. Försökspersoner med andra tillstånd som enligt deras allmänläkare (GP) skulle utesluta förskrivning av acetylsalicylsyra i rutinmässig klinisk praxis, till exempel signifikant anemi eller trombocytopeni.
9. Försökspersoner som är gravida eller sannolikt kommer att bli gravida under studieperioden
10. Försökspersoner med malignitet som är livshotande eller sannolikt begränsar prognosen, annan livshotande samsjuklighet eller terminal sjukdom
11. Ämnen vars beteende eller livsstil skulle göra dem mindre benägna att följa studiemedicinering
12. Ämnen i fängelse
13. Försökspersoner som för närvarande deltar i en annan klinisk prövning av ett prövningsläkemedel eller som har deltagit i en sådan prövning under de senaste tre månaderna (Covid-19-vaccinstudier är acceptabla)

Interventioner Lämpliga deltagare kommer att randomiseras för att få: 75 mg icke-enterisk belagt eller dispergerbart aspirin en gång dagligen utöver sin vanliga medicinering; eller ingen ytterligare behandling och undvikande av aspirin.

Varaktighet Studien kommer att fortsätta tills minst 1 827 bedömda primära endpoint-händelser (större vaskulära händelser) har inträffat, eller tidigare om prövningen avbryts efter den interna piloten eller av någon annan anledning. Det förväntas att minst 6 års rekrytering (med hänsyn till en rekryteringspaus för Covid-19-pandemin) och 2,5 års uppföljning kommer att krävas för att slutföra försöket.

Randomisering och blindning Kvalificerade deltagare, baserat på resultat av rutinmässiga blod- och urintester vid screening, kommer att randomiseras (öppen randomisering) 1:1 till allmänläkares (GP) recept av acetylsalicylsyra kontra inget recept, stratifierade efter ålder, diabetes och CKD Allvarlighetsgrad.

Uppföljning Data om potentiella CVD- och blödningsresultat kommer att samlas in elektroniskt från läkares journaler och nationella sjukhusvårds- och dödlighetsjournaler. Bedömningspaneler (för CVD och för blödning) kommer att bedöma informationen blind för allokering.

Patienterna kommer att fylla i ett årligt frågeformulär för livskvalitet (EQ5D).

Resultat. Primärt utfallsmått

Tid till första större vaskulära händelse från randomiseringsdatum. En större vaskulär händelse definieras som ett primärt sammansatt resultat av icke-fatal hjärtinfarkt (MI), icke-fatal stroke och kardiovaskulär död (exklusive bekräftad intrakraniell blödning och andra dödliga kardiovaskulära blödningar).

Sekundära utfallsmått (hela tiden till händelse utom livskvalitet)

Effektivitet

1. Död oavsett orsak
2. Sammansatt resultat av större vaskulär händelse eller revaskularisering (koronar och icke-koronar)
3. Enskilda komponenter i den primära sammansatta slutpunkten
4. Hälso-relaterad livskvalité

Säkerhet

1. Sammansatt utfall av intrakraniell blödning (dödlig och icke-dödlig), dödlig extrakraniell blödning och icke-dödlig större extrakraniell blödning (bedömd)
2. Dödlig och icke-dödlig (rapporterad individuellt och som en sammansatt) intrakraniell blödning innefattande: i) primär hemorragisk stroke (för att skilja från hemorragisk transformation av ischemisk stroke); ii) annan intrakraniell blödning (bedömd). Intrakraniell blödning kommer att underkategoriseras som traumatisk eller icke-traumatisk.
3. Dödlig och icke-dödlig (rapporterad individuellt och som en sammansatt) större extrakraniell blödning: i) övre gastrointestinala; ii) lägre gastrointestinala; iii) synshotande ögon; iv) multipelt trauma; v) annan (bedömd).
4. Kliniskt relevant icke-stor blödning vid sjukhusvistelse (bedömd).
5. Sammansatt utfall av dödlig och icke-dödlig större extrakraniell blödning och kliniskt relevant icke-svår blödning (om sjukhusvistelse).

Tertiära (utforskande) resultatmått (hela tiden till händelse utom sjukhusvistelse)

1. Övergående ischemisk attack
2. Oplanerad sjukhusvistelse
3. Sjukhusinläggning med hjärtsvikt
4. Ny diagnos av cancer (kolorektal/annan)
5. Död på grund av cancer (där cancer är den underliggande dödsorsaken)
6. CKD progression
7. Ny diagnos av demens
8. Stor icke-traumatisk amputation av underbenen

Statistiska metoder Det primära utfallsmåttet på tiden till den första större vaskulära händelsen kommer att analyseras för intention-to-treat (ITT) populationen. Dödsfall av andra orsaker (inklusive dödlig blödning) kommer att behandlas som tävlingar. Patienter som inte upplever en större vaskulär händelse kommer att censureras vid datumet för senaste uppföljning.

Alla primära, sekundära och tertiära tid till händelseutfall kommer att beskrivas med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor eller Cumulative Hazard-diagram för tid till händelseutfall som involverar konkurrerande risker för ITT-populationen. Analyser av tid till händelseutfall kommer att utföras med hjälp av Cox proportional hazards-modeller eller Competing Risk-regressionsmodeller, både ojusterade och justerade för stratifieringsfaktorer: ålder, diabetes och svårighetsgrad av CKD.

Den justerade Competing Risk-regressionsmodellen för tiden till den första större vaskulära händelsen, med dödsfall av andra orsaker (inklusive dödlig blödning) behandlade som konkurrerande händelser, och patienter som inte upplever en större vaskulär händelse censurerade, kommer att utgöra den primära endpointanalysmodellen.

Andra sekundära och tertiära effektmått kommer att bedömas per arm med hjälp av sammanfattande statistik (t.ex. Pearsons χ²-tester) i ITT-populationen.

Mängden saknade data och orsakerna till ofullständigheten kommer att undersökas och presenteras övergripande, dvs inte per grupp. Om mängden saknad data bedöms vara för stor och om det är lämpligt (dvs. förutsatt att de saknade data antingen saknas slumpmässigt [MAR] eller saknas helt slumpmässigt [MCAR] och censurering antas vara icke-informativ), kommer multipel imputering att utföras i enlighet med detta, för vilka alla kovariater som ingår i den multivariabla modellen, tillsammans med censurering/händelseindikator och den kumulativa baslinjefaran kommer att inkluderas i multipelimputationsmodellen.

Hälsoekonomiska analyser kommer också att genomföras.