Aspirina per colpire gli eventi arteriosi nella malattia renale cronica (ATTACK)

Obiettivo Testare l'ipotesi che l'aggiunta di 75 mg di aspirina una volta al giorno alle cure abituali riduca il rischio di eventi vascolari maggiori nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) che non hanno malattie cardiovascolari preesistenti (CVD)

Progettazione Studio controllato randomizzato multicentrico in aperto

Impostazione delle pratiche generali del Regno Unito

Dimensione del campione 25.210 pazienti (12.605 per braccio). Complessivamente sono richiesti 1.827 eventi vascolari maggiori.

Criteri di inclusione dell'ammissibilità

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni alla data dello screening
2. Soggetti con CKD (eGFR ridotto e/o albuminuria) definito come: • velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2 per almeno 90 giorni e/o • codice della malattia renale sul paziente elettronico del medico di base E eGFR più recente nell'intervallo di definizione della CKD (<60 ml/min/1,73 m2), e/o • albuminuria o proteinuria (definita come rapporto albumina:creatinina urinaria [ACR] ≥3 mg/mmol e/o rapporto proteine ​​urinarie:creatinina [PCR] ≥15 mg/mmol e/o +proteine ​​o superiore sulla striscia reattiva)
3. Soggetti che sono disposti a dare il permesso per l'accesso alle loro cartelle cliniche cartacee ed elettroniche da parte degli investigatori del processo
4. Soggetti che desiderano essere contattati e intervistati dagli investigatori del processo
5. - Soggetti che possono comunicare bene con lo sperimentatore o il designato, comprendere i requisiti dello studio e comprendere e firmare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione

1. Soggetti con CKD eGFR categoria 5
2. Soggetti con malattia cardiovascolare preesistente (angina, infarto del miocardio, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), malattia vascolare periferica significativa, rivascolarizzazione coronarica o periferica per malattia aterosclerotica)
3. Soggetti con un'attuale condizione preesistente associata ad un aumentato rischio di sanguinamento diverso da CKD
4. Soggetti attualmente prescritti anticoagulanti o agenti antipiastrinici o che assumono aspirina da banco (OTC) continuamente
5. Soggetti che stanno attualmente e regolarmente assumendo altri farmaci con un'interazione potenzialmente grave con l'aspirina
6. Soggetti con allergia nota all'aspirina o precedente reazione avversa clinicamente importante definita
7. Soggetti con ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] ≥180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥105 mmHg)
8. Soggetti con altre condizioni che, a parere del medico di base, precluderebbero la prescrizione di aspirina nella pratica clinica di routine, ad esempio anemia significativa o trombocitopenia.
9. Soggetti in gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante il periodo di studio
10. Soggetti con neoplasie pericolose per la vita o che potrebbero limitare la prognosi, altre comorbilità potenzialmente letali o malattie terminali
11. - Soggetti il ​​cui comportamento o stile di vita li renderebbe meno propensi a conformarsi al farmaco in studio
12. Soggetti in carcere
13. Soggetti che attualmente partecipano a un'altra sperimentazione clinica di un medicinale sperimentale o che hanno preso parte a tale sperimentazione negli ultimi tre mesi (gli studi sul vaccino Covid-19 sono accettabili)

Interventi I partecipanti idonei saranno randomizzati per ricevere: 75 mg di aspirina con rivestimento non enterico o dispersibile una volta al giorno in aggiunta ai loro farmaci abituali; o nessun trattamento aggiuntivo ed evitare l'aspirina.

Durata Lo studio continuerà fino a quando non si saranno verificati almeno 1.827 eventi di endpoint primario aggiudicati (eventi vascolari maggiori), o prima se lo studio viene interrotto dopo il pilota interno o per qualsiasi altro motivo. Si prevede che per completare lo studio saranno necessari almeno 6 anni di reclutamento (tenendo conto di una pausa di reclutamento per la pandemia di Covid-19) e 2,5 anni di follow-up.

Randomizzazione e accecamento I partecipanti idonei, sulla base dei risultati degli esami di routine del sangue e delle urine durante lo screening, saranno randomizzati (randomizzazione in aperto) 1:1 alla prescrizione di aspirina da parte del medico di base rispetto a nessuna prescrizione, stratificati per età, diabete e CKD gravità.

Follow-up I dati sui potenziali esiti di CVD e sanguinamento saranno raccolti elettronicamente dai registri dei medici generici e dai registri nazionali di ospedalizzazione e mortalità. Le commissioni giudicatrici (per CVD e per sanguinamento) valuteranno le informazioni senza tener conto dell'assegnazione.

I pazienti completeranno un questionario annuale sulla qualità della vita (EQ5D).

Risultati. Misura dell'esito primario

Tempo al primo evento vascolare maggiore dalla data di randomizzazione. Un evento vascolare maggiore è definito come un esito composito primario di infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (escluse le emorragie intracraniche confermate e altre emorragie cardiovascolari fatali).

Misure di esito secondarie (tutto il tempo all'evento tranne la qualità della vita)

Efficacia

1. Morte per qualsiasi causa
2. Esito composito di evento vascolare maggiore o rivascolarizzazione (coronarica e non coronarica)
3. Singoli componenti dell'endpoint composito primario
4. Qualità della vita correlata alla salute

Sicurezza

1. Esito composito di emorragia intracranica (fatale e non fatale), emorragia extracranica fatale ed emorragia extracranica maggiore non fatale (aggiudicata)
2. Emorragia intracranica fatale e non fatale (segnalata individualmente e come composito) comprendente: i) ictus emorragico primario (da distinguere dalla trasformazione emorragica dell'ictus ischemico); ii) altra emorragia intracranica (aggiudicata). L'emorragia intracranica sarà sottocategorizzata come traumatica o non traumatica.
3. Emorragia extracranica maggiore fatale e non fatale (riportata individualmente e come composito): i) tratto gastrointestinale superiore; ii) tratto gastrointestinale inferiore; iii) oculare pericoloso per la vista; iv) traumi multipli; v) altro (aggiudicato).
4. Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante se ricoverato in ospedale (aggiudicato).
5. Esito composito di emorragia extracranica maggiore fatale e non fatale e sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (se ospedalizzato).

Misure di esito terziario (esplorativo) (tutti i tempi all'evento eccetto il ricovero)

1. Attacco ischemico transitorio
2. Ricovero non programmato
3. Ricovero per scompenso cardiaco
4. Nuova diagnosi di cancro (colorettale/altro)
5. Morte dovuta a cancro (dove il cancro è la causa sottostante della morte)
6. Progressione della malattia renale cronica
7. Nuova diagnosi di demenza
8. Amputazione maggiore non traumatica degli arti inferiori

Metodi statistici La misura dell'esito primario del tempo al primo evento vascolare maggiore sarà analizzata per la popolazione intent-to-treat (ITT). I decessi per altre cause (incluse le emorragie fatali) saranno trattati come eventi in competizione. I pazienti che non manifestano un evento vascolare maggiore saranno censurati alla data dell'ultimo follow-up.

Tutti gli esiti primari, secondari e terziari del tempo all'evento saranno descritti utilizzando le curve di Kaplan-Meier o i grafici del rischio cumulativo per gli esiti del tempo all'evento che comportano rischi concorrenti per la popolazione ITT. Le analisi dei risultati del tempo all'evento saranno eseguite utilizzando modelli di rischi proporzionali di Cox o modelli di regressione del rischio competitivo, sia non aggiustati che aggiustati per fattori di stratificazione: età, diabete e gravità della malattia renale cronica.

Il modello di regressione del rischio competitivo aggiustato per il tempo al primo evento vascolare maggiore, con i decessi per altre cause (incluso il sanguinamento fatale) trattati come eventi concorrenti e i pazienti che non presentano un evento vascolare maggiore censurati, costituiranno il modello di analisi dell'endpoint primario.

Altri endpoint secondari e terziari saranno valutati per braccio utilizzando statistiche riassuntive (ad es. test χ² di Pearson) nella popolazione ITT.

La quantità di dati mancanti e le ragioni dell'incompletezza saranno esplorate e presentate complessivamente, cioè non per gruppo. Se la quantità di dati mancanti è ritenuta troppo elevata e se del caso (ad es. supponendo che i dati mancanti siano mancanti a caso [MAR] o mancanti completamente a caso [MCAR] e la censura ritenuta non informativa), l'imputazione multipla verrà eseguita di conseguenza, per cui tutte le covariate incluse nel modello multivariabile, insieme al l'indicatore di censura/evento e il pericolo di base cumulativo saranno inclusi nel modello di imputazione multipla.

Sarà inoltre intrapresa un'analisi economica sanitaria.