Aspirina para direcionar eventos arteriais na doença renal crônica (ATTACK)

Objetivo Testar a hipótese de que a adição de 75 mg de aspirina uma vez ao dia aos cuidados habituais reduz o risco de eventos vasculares maiores em pacientes com doença renal crônica (DRC) que não têm doença cardiovascular (DCV) pré-existente

Projeto Ensaio controlado randomizado, multicêntrico, de rótulo aberto

Definindo as práticas gerais do Reino Unido

Tamanho da amostra 25.210 pacientes (12.605 por braço). São necessários um total de 1.827 eventos vasculares maiores.

Critérios de inclusão de elegibilidade

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais na data da triagem
2. Indivíduos com DRC (eGFR reduzida e/ou albuminúria) definida como: • taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] <60mL/min/1,73m2 por pelo menos 90 dias, e/ou • código de doença renal no paciente eletrônico GP E eGFR mais recente na faixa definidora de DRC (<60mL/min/1,73m2), e/ou • albuminúria ou proteinúria (definida como relação albumina:creatinina urinária [ACR] ≥3 mg/mmol e/ou relação proteína:creatinina urinária [PCR] ≥15 mg/mmol e/ou +proteína ou superior na tira de reagente)
3. Indivíduos que estão dispostos a dar permissão para que seus registros médicos em papel e eletrônicos sejam acessados ​​pelos investigadores do estudo
4. Indivíduos que desejam ser contatados e entrevistados pelos investigadores do estudo
5. Indivíduos que podem se comunicar bem com o investigador ou pessoa designada, entender os requisitos do estudo e entender e assinar o consentimento informado por escrito

Critério de exclusão

1. Sujeitos com CKD eGFR categoria 5
2. Indivíduos com doença cardiovascular pré-existente (angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), doença vascular periférica significativa, revascularização coronariana ou periférica para doença aterosclerótica)
3. Indivíduos com uma condição pré-existente atual associada a risco aumentado de sangramento diferente de DRC
4. Indivíduos atualmente prescritos anticoagulantes ou agentes antiplaquetários, ou tomando aspirina de venda livre (OTC) continuamente
5. Indivíduos que estão tomando atualmente e regularmente outros medicamentos com uma interação potencialmente séria com a aspirina
6. Indivíduos com alergia conhecida à aspirina ou reação adversa clinicamente importante prévia definida
7. Indivíduos com hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica [PA] ≥180 mmHg e/ou PA diastólica ≥105 mmHg)
8. Indivíduos com outras condições que, na opinião de seu clínico geral (GP), impediriam a prescrição de aspirina na prática clínica de rotina, por exemplo, anemia significativa ou trombocitopenia.
9. Indivíduos que estão grávidas ou com probabilidade de engravidar durante o período do estudo
10. Indivíduos com malignidade que ameaça a vida ou provavelmente limita o prognóstico, outra comorbidade com risco de vida ou doença terminal
11. Indivíduos cujo comportamento ou estilo de vida os tornaria menos propensos a cumprir a medicação do estudo
12. Sujeitos na prisão
13. Indivíduos que atualmente participam de outro ensaio clínico de um medicamento experimental ou que participaram de tal ensaio nos últimos três meses (estudos de vacinas contra a Covid-19 são aceitáveis)

Intervenções Os participantes adequados serão randomizados para receber: 75 mg de aspirina não entérica revestida ou dispersível uma vez ao dia, além de sua medicação habitual; ou nenhum tratamento adicional e evitar aspirina.

Duração O estudo continuará até que tenham ocorrido pelo menos 1.827 eventos de desfecho primário adjudicados (eventos vasculares maiores), ou antes, se o estudo for interrompido após o piloto interno ou por qualquer outro motivo. Prevê-se que serão necessários pelo menos 6 anos de recrutamento (tendo em conta uma pausa no recrutamento devido à pandemia de Covid-19) e 2,5 anos de acompanhamento para concluir o ensaio.

Randomização e ocultação Os participantes elegíveis, com base nos resultados dos exames de sangue e urina de rotina na triagem, serão randomizados (randomização aberta) 1:1 para prescrição de aspirina por clínico geral (GP) vs. sem prescrição, estratificada por idade, diabetes e DRC gravidade.

Os dados de acompanhamento sobre possíveis resultados de DCV e sangramento serão coletados eletronicamente dos registros do GP e dos registros nacionais de hospitalização e mortalidade. Os painéis de julgamento (para DCV e para sangramento) avaliarão as informações cegas para alocação.

Os pacientes preencherão um questionário anual de qualidade de vida (EQ5D).

Desfechos. Medida de resultado primário

Tempo até o primeiro grande evento vascular a partir da data de randomização. Um evento vascular maior é definido como um desfecho composto primário de infarto do miocárdio (IM) não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular (excluindo hemorragia intracraniana confirmada e outras hemorragias cardiovasculares fatais).

Medidas de resultados secundários (todo o tempo até o evento, exceto qualidade de vida)

Eficácia

1. Morte por qualquer causa
2. Resultado composto de evento vascular maior ou revascularização (coronária e não coronariana)
3. Componentes individuais do endpoint composto primário
4. Qualidade de vida relacionada com saúde

Segurança

1. Resultado composto de hemorragia intracraniana (fatal e não fatal), hemorragia extracraniana fatal e hemorragia extracraniana importante não fatal (adjudicada)
2. Hemorragia intracraniana fatal e não fatal (relatada individualmente e como um composto) compreendendo: i) AVC hemorrágico primário (para distinguir da transformação hemorrágica do AVC isquêmico); ii) outra hemorragia intracraniana (adjudicada). A hemorragia intracraniana será subcategorizada como traumática ou não traumática.
3. Hemorragia extracraniana importante fatal e não fatal (relatada individualmente e como um composto): i) gastrointestinal superior; ii) gastrointestinal inferior; iii) ocular com risco de visão; iv) politraumatismo; v) outro (julgado).
4. Sangramento não importante clinicamente relevante se hospitalizado (julgado).
5. Resultado composto de hemorragia extracraniana grave fatal e não fatal e hemorragia não grave clinicamente relevante (se hospitalizado).

Medidas de resultados terciários (exploratórios) (todo o tempo até o evento, exceto hospitalização)

1. ataque isquêmico transitório
2. Hospitalização não planejada
3. Hospitalização com insuficiência cardíaca
4. Novo diagnóstico de câncer (colorretal/outro)
5. Morte devido ao câncer (onde o câncer é a causa básica da morte)
6. progressão da DRC
7. Novo diagnóstico de demência
8. Amputação maior não traumática de membro inferior

Métodos estatísticos A medida de resultado primário do tempo até o primeiro evento vascular importante será analisada para a população com intenção de tratar (ITT). Mortes por outras causas (incluindo sangramento fatal) serão tratadas como eventos concorrentes. Os pacientes que não apresentarem um evento vascular importante serão censurados na data do último acompanhamento.

Todos os resultados de tempo para eventos primários, secundários e terciários serão descritos usando curvas de Kaplan-Meier ou gráficos de risco cumulativo para resultados de tempo para eventos envolvendo riscos competitivos para a população ITT. As análises dos resultados do tempo até o evento serão realizadas usando modelos de riscos proporcionais de Cox ou modelos de regressão de Risco Competitivo, ambos não ajustados e ajustados para fatores de estratificação: idade, diabetes e gravidade da DRC.

O modelo de regressão de risco competitivo ajustado para o tempo até o primeiro evento vascular importante, com mortes por outras causas (incluindo sangramento fatal) tratadas como eventos competitivos e pacientes que não tiveram um evento vascular importante censurado, formarão o modelo de análise de desfecho primário.

Outros endpoints secundários e terciários serão avaliados por braço usando estatísticas resumidas (por exemplo, testes χ² de Pearson) na população ITT.

A quantidade de dados ausentes e os motivos da incompletude serão explorados e apresentados de forma geral, ou seja, não por grupo. Se a quantidade de dados ausentes for considerada muito alta e, se apropriado (ou seja, assumindo que os dados ausentes estão ausentes aleatoriamente [MAR] ou completamente ausentes aleatoriamente [MCAR] e a censura é considerada não informativa), a imputação múltipla será realizada de acordo, para a qual todas as covariáveis ​​incluídas no modelo multivariável, juntamente com o o indicador de censura/evento e o risco cumulativo da linha de base serão incluídos no modelo de imputação múltipla.

A análise econômica da saúde também será realizada.