Aspirin zur Bekämpfung arterieller Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung (ATTACK)

Ziel Test der Hypothese, dass die Zugabe von 75 mg Aspirin einmal täglich zur üblichen Behandlung das Risiko schwerer vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) verringert, die keine vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung (CVD) haben

Design Open-Label, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie

Festlegung allgemeiner Praktiken im Vereinigten Königreich

Stichprobengröße 25.210 Patienten (12.605 pro Arm). Insgesamt sind 1.827 größere vaskuläre Ereignisse erforderlich.

Einschlusskriterien für die Berechtigung

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings
2. Patienten mit CKD (reduzierte eGFR und/oder Albuminurie), definiert als: • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2 für mindestens 90 Tage und/oder • Nierenerkrankungscode auf dem GP-elektronischen Patienten UND letzte eGFR im CKD-definierenden Bereich (<60 ml/min/1,73 m2), und/oder • Albuminurie oder Proteinurie (definiert als Albumin:Kreatinin-Verhältnis im Urin [ACR] ≥3mg/mmol und/oder Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin [PCR] ≥15mg/mmol und/oder +Protein oder höher auf dem Reagenzstreifen)
3. Probanden, die bereit sind, den Studienforschern den Zugriff auf ihre gedruckten und elektronischen Krankenakten zu gestatten
4. Probanden, die bereit sind, von Prüfärzten kontaktiert und befragt zu werden
5. Probanden, die gut mit dem Prüfarzt oder Beauftragten kommunizieren können, die Anforderungen der Studie verstehen und die schriftliche Einverständniserklärung verstehen und unterzeichnen

Ausschlusskriterien

1. Probanden mit CKD eGFR Kategorie 5
2. Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), signifikante periphere Gefäßerkrankung, koronare oder periphere Revaskularisation bei atherosklerotischer Erkrankung)
3. Patienten mit einer aktuellen Vorerkrankung, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko außer CKD verbunden ist
4. Probanden, denen derzeit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer verschrieben werden oder die kontinuierlich rezeptfreies Aspirin einnehmen
5. Personen, die derzeit und regelmäßig andere Arzneimittel mit einer potenziell schwerwiegenden Wechselwirkung mit Aspirin einnehmen
6. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Aspirin oder einer eindeutigen früheren klinisch bedeutsamen Nebenwirkung
7. Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer BD ≥ 105 mmHg)
8. Patienten mit anderen Erkrankungen, die nach Ansicht ihres Hausarztes (GP) die Verschreibung von Aspirin in der klinischen Routinepraxis ausschließen würden, z. B. signifikante Anämie oder Thrombozytopenie.
9. Probanden, die während des Studienzeitraums schwanger sind oder wahrscheinlich schwanger werden
10. Patienten mit Malignität, die lebensbedrohlich ist oder wahrscheinlich die Prognose einschränkt, andere lebensbedrohliche Komorbidität oder unheilbare Krankheit
11. Probanden, deren Verhalten oder Lebensstil es weniger wahrscheinlich macht, dass sie die Studienmedikation einhalten
12. Themen im Gefängnis
13. Probanden, die derzeit an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder die in den letzten drei Monaten an einer solchen Studie teilgenommen haben (Covid-19-Impfstoffstudien sind akzeptabel)

Interventionen Geeignete Teilnehmer werden randomisiert und erhalten Folgendes: 75 mg nicht magensaftresistent beschichtetes oder dispergierbares Aspirin einmal täglich zusätzlich zu ihrer üblichen Medikation; oder keine zusätzliche Behandlung und Vermeidung von Aspirin.

Dauer Die Studie wird fortgesetzt, bis mindestens 1.827 bestätigte primäre Endpunktereignisse (schwerwiegende vaskuläre Ereignisse) aufgetreten sind, oder vorher, wenn die Studie nach dem internen Pilotprojekt oder aus anderen Gründen abgebrochen wird. Es wird erwartet, dass mindestens 6 Jahre Rekrutierung (unter Berücksichtigung einer Rekrutierungspause wegen der Covid-19-Pandemie) und 2,5 Jahre Nachbeobachtung erforderlich sind, um die Studie abzuschließen.

Randomisierung und Verblindung Berechtigte Teilnehmer werden basierend auf den Ergebnissen routinemäßiger Blut- und Urintests beim Screening 1:1 randomisiert (Open-Label-Randomisierung) für die Verschreibung von Aspirin durch einen Allgemeinarzt (GP) vs. ohne Verschreibung, stratifiziert nach Alter, Diabetes und CNI Schwere.

Nachsorge Daten zu potenziellen kardiovaskulären und Blutungsfolgen werden elektronisch aus den Aufzeichnungen der Hausärzte und den nationalen Aufzeichnungen über Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit gesammelt. Bewertungsgremien (für kardiovaskuläre Erkrankungen und für Blutungen) bewerten die Informationen blind für die Zuordnung.

Die Patienten füllen einen jährlichen Fragebogen zur Lebensqualität (EQ5D) aus.

Ergebnisse. Primäres Ergebnismaß

Zeit bis zum ersten größeren vaskulären Ereignis ab dem Datum der Randomisierung. Ein schwerwiegendes vaskuläres Ereignis ist definiert als ein primäres zusammengesetztes Ergebnis aus nicht tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (ausgenommen bestätigte intrakranielle Blutungen und andere tödliche kardiovaskuläre Blutungen).

Sekundäre Endpunkte (alle Zeit bis zum Ereignis außer Lebensqualität)

Wirksamkeit

1. Tod aus irgendeinem Grund
2. Zusammengesetztes Ergebnis eines größeren vaskulären Ereignisses oder einer Revaskularisation (koronare und nicht koronare)
3. Einzelne Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts
4. Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Sicherheit

1. Zusammengesetztes Ergebnis aus intrakranieller Blutung (tödlich und nicht tödlich), tödlicher extrakranieller Blutung und nicht tödlicher schwerer extrakranieller Blutung (beurteilt)
2. Tödliche und nicht tödliche (einzeln und kombiniert gemeldete) intrakranielle Blutungen, umfassend: i) primärer hämorrhagischer Schlaganfall (zur Unterscheidung von der hämorrhagischen Transformation eines ischämischen Schlaganfalls); ii) andere intrakranielle Blutung (beurteilt). Intrakranielle Blutungen werden in traumatische oder nicht-traumatische Unterkategorien eingeteilt.
3. Tödliche und nicht tödliche (einzeln und kombiniert gemeldete) schwere extrakranielle Blutung: i) oberer Gastrointestinaltrakt; ii) unterer Gastrointestinaltrakt; iii) visusbedrohendes Okular; iv) multiples Trauma; v) Sonstiges (beurteilt).
4. Klinisch relevante nicht größere Blutung bei Krankenhausaufenthalt (beurteilt).
5. Zusammengesetztes Ergebnis aus tödlicher und nicht tödlicher schwerer extrakranieller Blutung und klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (bei Krankenhausaufenthalt).

Tertiäre (explorative) Ergebnismessungen (alle Zeit bis zum Ereignis außer Krankenhausaufenthalt)

1. Transiente ischämische Attacke
2. Ungeplanter Krankenhausaufenthalt
3. Krankenhausaufenthalt mit Herzinsuffizienz
4. Neue Krebsdiagnose (kolorektal/andere)
5. Tod durch Krebs (wenn Krebs die zugrunde liegende Todesursache ist)
6. CKD-Progression
7. Neue Diagnose Demenz
8. Größere nicht-traumatische Amputation der unteren Extremitäten

Statistische Methoden Das primäre Ergebnismaß der Zeit bis zum ersten größeren vaskulären Ereignis wird für die Intention-to-Treat (ITT)-Population analysiert. Todesfälle aus anderen Gründen (einschließlich tödlicher Blutungen) werden als konkurrierende Ereignisse behandelt. Patienten, bei denen kein größeres vaskuläres Ereignis auftritt, werden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert.

Alle primären, sekundären und tertiären Ergebnisse der Zeit bis zum Ereignis werden mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven oder kumulativen Gefahrendiagrammen für Ergebnisse der Zeit bis zum Ereignis beschrieben, die konkurrierende Risiken für die ITT-Population beinhalten. Analysen der Zeit bis zum Ereignis werden unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Modellen oder Competing-Risk-Regressionsmodellen durchgeführt, sowohl unadjustiert als auch adjustiert für Stratifizierungsfaktoren: Alter, Diabetes und CKD-Schweregrad.

Das angepasste Regressionsmodell des konkurrierenden Risikos für die Zeit bis zum ersten schweren vaskulären Ereignis, wobei Todesfälle aus anderen Ursachen (einschließlich tödlicher Blutungen) als konkurrierende Ereignisse behandelt werden und Patienten, die kein schweres vaskuläres Ereignis erfahren, zensiert werden, bildet das primäre Endpunktanalysemodell.

Andere sekundäre und tertiäre Endpunkte werden pro Arm anhand von zusammenfassenden Statistiken bewertet (z. Pearsons χ²-Tests) in der ITT-Population.

Die Menge der fehlenden Daten und Gründe für die Unvollständigkeit werden untersucht und insgesamt, d. h. nicht nach Gruppen, dargestellt. Wenn die Menge der fehlenden Daten als zu hoch erachtet wird und gegebenenfalls (d. h. unter der Annahme, dass die fehlenden Daten entweder zufällig fehlen [MAR] oder vollständig zufällig fehlen [MCAR] und die Zensur als nicht informativ angenommen wird), wird entsprechend eine multiple Imputation durchgeführt, für die alle im multivariablen Modell enthaltenen Kovariaten zusammen mit der Zensierungs-/Ereignisindikator und die kumulative Basisgefährdung werden in das multiple Imputationsmodell aufgenommen.

Außerdem wird eine gesundheitsökonomische Analyse durchgeführt.