Aspirine om arteriële gebeurtenissen bij chronische nierziekte aan te pakken (ATTACK)

Doel Het testen van de hypothese dat de toevoeging van 75 mg aspirine eenmaal daags aan de gebruikelijke zorg het risico op ernstige vasculaire gebeurtenissen vermindert bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) die geen reeds bestaande cardiovasculaire ziekte (CVD) hebben.

Ontwerp Open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde trial in meerdere centra

Britse algemene praktijken instellen

Steekproefomvang 25.210 patiënten (12.605 per arm). Er zijn in totaal 1.827 grote vasculaire voorvallen nodig.

Criteria voor opname in aanmerking te komen

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder op de datum van screening
2. Proefpersonen met CKD (verminderde eGFR en/of albuminurie) gedefinieerd als: • geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2 gedurende ten minste 90 dagen, en/of • nierziektecode op de elektronische patiënt van de huisarts EN meest recente eGFR in CKD-definiërend bereik (<60 ml/min/1,73 m2), en/of • albuminurie of proteïnurie (gedefinieerd als urine albumine:creatinine ratio [ACR] ≥3mg/mmol, en/of urine eiwit:creatinine ratio [PCR] ≥15mg/mmol, en/of +proteïne of hoger op reagensstrip)
3. Proefpersonen die bereid zijn toestemming te geven voor toegang tot hun papieren en elektronische medische dossiers door onderzoeksonderzoekers
4. Onderwerpen die bereid zijn om gecontacteerd en geïnterviewd te worden door onderzoeksonderzoekers
5. Proefpersonen die goed kunnen communiceren met de onderzoeker of aangewezen persoon, de vereisten van het onderzoek begrijpen en de schriftelijke geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen

Uitsluitingscriteria

1. Proefpersonen met CKD eGFR categorie 5
2. Proefpersonen met reeds bestaande hart- en vaatziekten (angina pectoris, myocardinfarct, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), significante perifere vasculaire ziekte, coronaire of perifere revascularisatie voor atherosclerotische ziekte)
3. Proefpersonen met een huidige reeds bestaande aandoening geassocieerd met een verhoogd risico op andere bloedingen dan CKD
4. Proefpersonen die momenteel anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers voorgeschreven krijgen, of continu vrij verkrijgbare aspirine nemen
5. Onderwerpen die momenteel en regelmatig andere medicijnen gebruiken met een mogelijk ernstige interactie met aspirine
6. Proefpersonen met een bekende allergie voor aspirine of een duidelijke eerdere klinisch belangrijke bijwerking
7. Proefpersonen met slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] ≥180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥105 mmHg)
8. Proefpersonen met andere aandoeningen die naar de mening van hun huisarts (huisarts) het voorschrijven van aspirine in de dagelijkse klinische praktijk zouden uitsluiten, bijvoorbeeld significante bloedarmoede of trombocytopenie.
9. Onderwerpen die zwanger zijn of waarschijnlijk zwanger zullen worden tijdens de studieperiode
10. Proefpersonen met een maligniteit die levensbedreigend is of waarschijnlijk de prognose beperkt, andere levensbedreigende comorbiditeit of terminale ziekte
11. Proefpersonen wiens gedrag of levensstijl ervoor zou zorgen dat ze minder geneigd zijn om zich aan de studiemedicatie te houden
12. Onderwerpen in de gevangenis
13. Proefpersonen die momenteel deelnemen aan een andere klinische proef van een geneesmiddel voor onderzoek of die in de afgelopen drie maanden aan een dergelijke proef hebben deelgenomen (Covid-19-vaccinstudies zijn aanvaardbaar)

Interventies Geschikte deelnemers worden gerandomiseerd om te ontvangen: eenmaal daags 75 mg niet-enterisch omhulde of dispergeerbare aspirine naast hun gebruikelijke medicatie; of geen aanvullende behandeling en vermijding van aspirine.

Duur Het onderzoek gaat door totdat er ten minste 1.827 vastgestelde primaire eindpuntgebeurtenissen (ernstige vasculaire gebeurtenissen) hebben plaatsgevonden, of eerder als het onderzoek wordt stopgezet na de interne pilot of om enige andere reden. Er wordt verwacht dat ten minste 6 jaar rekrutering (rekening houdend met een rekruteringspauze voor de Covid-19-pandemie) en 2,5 jaar follow-up nodig zullen zijn om de studie te voltooien.

Randomisatie en blindering In aanmerking komende deelnemers, op basis van resultaten van routinematige bloed- en urinetests bij screening, worden gerandomiseerd (open-label randomisatie) 1:1 naar voorschrift van de huisarts (huisarts) van aspirine vs. geen voorschrift, gestratificeerd naar leeftijd, diabetes en CKD ernst.

Follow-up Gegevens over mogelijke hart- en vaatziekten en bloedingen zullen elektronisch worden verzameld uit huisartsendossiers en nationale ziekenhuisopname- en sterfteregisters. Jurypanels (voor HVZ en voor bloedingen) beoordelen de informatie blind voor toewijzing.

Patiënten vullen jaarlijks een vragenlijst over de kwaliteit van leven in (EQ5D).

Uitkomsten. Primaire uitkomstmaat

Tijd tot het eerste grote vasculaire voorval vanaf de datum van randomisatie. Een ernstig vasculair voorval wordt gedefinieerd als een primaire samengestelde uitkomst van niet-fataal myocardinfarct (MI), niet-fatale beroerte en cardiovasculair overlijden (exclusief bevestigde intracraniale bloeding en andere fatale cardiovasculaire bloeding).

Secundaire uitkomstmaten (alle tijd tot gebeurtenis behalve kwaliteit van leven)

Werkzaamheid

1. Dood door welke oorzaak dan ook
2. Samengestelde uitkomst van ernstige vasculaire gebeurtenis of revascularisatie (coronair en niet-coronair)
3. Individuele componenten van het primaire samengestelde eindpunt
4. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Veiligheid

1. Samengestelde uitkomst van intracraniale bloeding (fataal en niet-fataal), fatale extracraniale bloeding en niet-fatale grote extracraniale bloeding (beoordeeld)
2. Fatale en niet-fatale (afzonderlijk en als samengestelde) intracraniale bloeding, bestaande uit: i) primaire hemorragische beroerte (te onderscheiden van hemorragische transformatie van ischemische beroerte); ii) andere intracraniale bloeding (beoordeeld). Intracraniale bloeding zal worden onderverdeeld in traumatisch of niet-traumatisch.
3. Fatale en niet-fatale (afzonderlijke en samengestelde) ernstige extracraniale bloeding: i) bovenste gastro-intestinale; ii) lagere gastro-intestinale; iii) gezichtsbedreigend oculair; iv) meervoudig trauma; v) andere (berecht).
4. Klinisch relevante niet-ernstige bloeding bij opname in het ziekenhuis (beoordeeld).
5. Samengestelde uitkomst van fatale en niet-fatale ernstige extracraniale bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding (indien opgenomen in het ziekenhuis).

Tertiaire (verkennende) uitkomstmaten (alle tijd tot gebeurtenis behalve ziekenhuisopname)

1. Voorbijgaande ischemische aanval
2. Ongeplande ziekenhuisopname
3. Ziekenhuisopname met hartfalen
4. Nieuwe diagnose kanker (colorectaal/overige)
5. Overlijden door kanker (waarbij kanker de onderliggende doodsoorzaak is)
6. CKD-progressie
7. Nieuwe diagnose dementie
8. Grote niet-traumatische amputatie van de onderste ledematen

Statistische methoden De primaire uitkomstmaat van de tijd tot het eerste grote vasculaire voorval zal worden geanalyseerd voor de intention-to-treat (ITT)-populatie. Sterfgevallen door andere oorzaken (waaronder fatale bloedingen) worden behandeld als concurrerende gebeurtenissen. Patiënten die geen ernstige vasculaire gebeurtenis ervaren, worden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.

Alle primaire, secundaire en tertiaire tijd tot gebeurtenisuitkomsten worden beschreven met behulp van Kaplan-Meier-curven of cumulatieve gevarenplots voor tijd tot gebeurtenisuitkomsten met concurrerende risico's voor de ITT-populatie. Analyses van tijd tot gebeurtenisuitkomsten zullen worden uitgevoerd met behulp van Cox-modellen voor proportionele risico's of Competing Risk-regressiemodellen, zowel niet-aangepast als gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: leeftijd, diabetes en CKD-ernst.

Het aangepaste Competing Risk-regressiemodel voor de tijd tot de eerste ernstige vasculaire gebeurtenis, waarbij sterfgevallen door andere oorzaken (waaronder fatale bloedingen) worden behandeld als concurrerende gebeurtenissen, en patiënten die geen ernstige vasculaire gebeurtenis ervaren, wordt gecensureerd, zal het primaire eindpuntanalysemodel vormen.

Andere secundaire en tertiaire eindpunten zullen per arm worden beoordeeld met behulp van samenvattende statistieken (bijv. Pearson's χ²-tests) in de ITT-populatie.

De hoeveelheid ontbrekende gegevens en de redenen voor de onvolledigheid zullen worden onderzocht en globaal, dus niet per groep, worden gepresenteerd. Als de hoeveelheid ontbrekende gegevens te hoog wordt geacht en indien van toepassing (d.w.z. ervan uitgaande dat de ontbrekende gegevens willekeurig ontbreken [MAR] of volledig willekeurig ontbreken [MCAR] en censurering wordt verondersteld niet-informatief te zijn), zal dienovereenkomstig meervoudige imputatie worden uitgevoerd, waarvoor alle covariaten in het multivariabele model zijn opgenomen, samen met de censurering/gebeurtenisindicator en het cumulatieve basislijnrisico worden opgenomen in het meervoudige imputatiemodel.

Er zal ook een gezondheidseconomische analyse worden uitgevoerd.