Aspirin for å målrette arterielle hendelser ved kronisk nyresykdom (ATTACK)

Mål Å teste hypotesen om at tilsetning av 75 mg aspirin én gang daglig til vanlig behandling reduserer risikoen for store vaskulære hendelser hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) som ikke har tidligere kardiovaskulær sykdom (CVD)

Design Open label, multisenter randomisert kontrollert studie

Fastsetting av generell praksis i Storbritannia

Prøvestørrelse 25 210 pasienter (12 605 per arm). Totalt er det nødvendig med 1 827 store vaskulære hendelser.

Inkluderingskriterier for kvalifikasjoner

1. Menn og kvinner i alderen 18 år og over på datoen for screening
2. Personer med CKD (redusert eGFR og/eller albuminuri) definert som: • estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] <60mL/min/1,73m2 i minst 90 dager, og/eller • nyresykdomskode på fastlegens elektroniske pasient OG siste eGFR i CKD-definerende område (<60mL/min/1,73m2), og/eller • albuminuri eller proteinuri (definert som urin albumin:kreatinin ratio [ACR] ≥3mg/mmol, og/eller urin protein:kreatinin ratio [PCR] ≥15mg/mmol, og/eller +protein eller mer på reagensstrimmelen)
3. Forsøksetterforskere som er villige til å gi tillatelse til at deres papir- og elektroniske journaler skal få tilgang til
4. Forsøkspersoner som er villige til å bli kontaktet og intervjuet av forsøksetterforskere
5. Emner som kan kommunisere godt med etterforskeren eller utpekt, forstår kravene til studien og forstår og signerer det skriftlige informerte samtykket

Eksklusjonskriterier

1. Personer med CKD eGFR kategori 5
2. Personer med allerede eksisterende kardiovaskulær sykdom (angina, hjerteinfarkt, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA), signifikant perifer vaskulær sykdom, koronar eller perifer revaskularisering for aterosklerotisk sykdom)
3. Personer med en eksisterende tilstand assosiert med økt risiko for andre blødninger enn CKD
4. Personer som for tiden foreskriver antikoagulantia eller blodplatehemmere, eller tar over-the-counter (OTC) aspirin kontinuerlig
5. Personer som for tiden og regelmessig tar andre medikamenter med en potensielt alvorlig interaksjon med aspirin
6. Personer med kjent allergi mot aspirin eller klar tidligere klinisk viktig bivirkning
7. Personer med dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] ≥180 mmHg og/eller diastolisk BP ≥105 mmHg)
8. Personer med andre tilstander som etter deres fastlege (fastlegen) mener vil utelukke forskrivning av aspirin i rutinemessig klinisk praksis, for eksempel betydelig anemi eller trombocytopeni.
9. Forsøkspersoner som er gravide eller sannsynligvis vil bli gravide i løpet av studieperioden
10. Personer med malignitet som er livstruende eller som sannsynligvis vil begrense prognosen, annen livstruende komorbiditet eller terminal sykdom
11. Emner hvis oppførsel eller livsstil ville gjøre dem mindre sannsynlige for å følge studiemedisinering
12. Subjekter i fengsel
13. Forsøkspersoner som for tiden deltar i en annen klinisk utprøving av et undersøkelseslegemiddel eller som har deltatt i en slik utprøving i løpet av de siste tre månedene (covid-19-vaksinestudier er akseptable)

Intervensjoner Passende deltakere vil bli randomisert til å motta: 75 mg ikke-enterisk belagt eller dispergerbart aspirin én gang daglig i tillegg til deres vanlige medisiner; eller ingen tilleggsbehandling og unngåelse av aspirin.

Varighet Forsøket vil fortsette inntil minst 1 827 bedømte primære endepunkthendelser (større vaskulære hendelser) har inntruffet, eller før hvis studien avbrytes etter den interne piloten eller av annen grunn. Det forventes at minst 6 års rekruttering (med tanke på en rekrutteringspause for Covid-19-pandemien) og 2,5 års oppfølging vil kreves for å fullføre forsøket.

Randomisering og blinding Kvalifiserte deltakere, basert på resultater fra rutinemessige blod- og urinprøver ved screening, vil bli randomisert (åpen randomisering) 1:1 til allmennlege (fastlege) resept av acetylsalisylsyre vs. reseptfritt, stratifisert etter alder, diabetes og CKD alvorlighetsgrad.

Oppfølging Data om potensielle CVD- og blødningsutfall vil bli samlet inn elektronisk fra fastlegejournaler og nasjonale sykehusinnleggelses- og dødelighetsjournaler. Bedømmelsespaneler (for CVD og for blødning) vil vurdere informasjonen blind for allokering.

Pasientene skal fylle ut et årlig livskvalitetsspørreskjema (EQ5D).

Utfall. Primært resultatmål

Tid til første store vaskulære hendelse fra randomiseringsdatoen. En større vaskulær hendelse er definert som et primært sammensatt resultat av ikke-fatalt hjerteinfarkt (MI), ikke-fatalt hjerneslag og kardiovaskulær død (unntatt bekreftet intrakraniell blødning og annen fatal kardiovaskulær blødning).

Sekundære utfallsmål (hele tiden til hendelsen unntatt livskvalitet)

Effektivitet

1. Død uansett årsak
2. Sammensatt utfall av større vaskulær hendelse eller revaskularisering (koronar og ikke-koronar)
3. Individuelle komponenter i det primære sammensatte endepunktet
4. Helserelatert livskvalitet

Sikkerhet

1. Sammensatt utfall av intrakraniell blødning (fatal og ikke-dødelig), fatal ekstrakraniell blødning og ikke-dødelig større ekstrakraniell blødning (bedømt)
2. Fatal og ikke-dødelig (rapportert individuelt og som en sammensatt) intrakraniell blødning omfattende: i) primært hemorragisk slag (for å skille fra hemorragisk transformasjon av iskemisk slag); ii) annen intrakraniell blødning (bedømt). Intrakraniell blødning vil bli underkategorisert som traumatisk eller ikke-traumatisk.
3. Fatal og ikke-dødelig (rapportert individuelt og som en sammensatt) større ekstrakraniell blødning: i) øvre gastrointestinal; ii) nedre gastrointestinal; iii) synstruende okulær; iv) multiple traumer; v) annet (bedømt).
4. Klinisk relevant ikke-større blødning ved sykehusinnleggelse (bedømt).
5. Sammensatt utfall av fatal og ikke-dødelig større ekstrakraniell blødning og klinisk relevant ikke-større blødning (hvis innlagt på sykehus).

Tertiære (utforskende) utfallsmål (hele tiden til hendelsen unntatt sykehusinnleggelse)

1. Forbigående iskemisk angrep
2. Uplanlagt sykehusinnleggelse
3. Sykehusinnleggelse med hjertesvikt
4. Ny diagnose av kreft (kolorektal/annet)
5. Død på grunn av kreft (hvor kreft er den underliggende dødsårsaken)
6. CKD-progresjon
7. Ny diagnose demens
8. Større ikke-traumatisk amputasjon av underekstremiteter

Statistiske metoder Det primære utfallsmålet for tid til første store vaskulære hendelse vil bli analysert for intensjon-å-behandle (ITT) populasjonen. Dødsfall av andre årsaker (inkludert dødelige blødninger) vil bli behandlet som konkurrerende begivenheter. Pasienter som ikke opplever en større vaskulær hendelse vil bli sensurert på datoen for siste oppfølging.

Alle primære, sekundære og tertiære tid til hendelsesutfall vil bli beskrevet ved hjelp av Kaplan-Meier-kurver eller kumulative fareplott for tid til hendelsesutfall som involverer konkurrerende risiko for ITT-populasjonen. Analyser av tid til hendelsesutfall vil bli utført ved bruk av Cox proporsjonale faremodeller eller Competing Risk regresjonsmodeller, både ujustert og justert for stratifiseringsfaktorer: alder, diabetes og alvorlighetsgrad av CKD.

Den justerte Competing Risk-regresjonsmodellen for tid til første store vaskulære hendelse, med dødsfall fra andre årsaker (inkludert dødelige blødninger) behandlet som konkurrerende hendelser, og pasienter som ikke opplever en større vaskulær hendelse sensurert, vil danne den primære endepunktanalysemodellen.

Andre sekundære og tertiære endepunkter vil bli vurdert etter arm ved hjelp av oppsummeringsstatistikk (f.eks. Pearsons χ²-tester) i ITT-populasjonen.

Mengden av manglende data og årsaker til ufullstendigheten vil bli utforsket og presentert samlet, dvs. ikke etter gruppe. Hvis mengden manglende data anses for høy og hvis det er hensiktsmessig (dvs. forutsatt at de manglende dataene enten mangler tilfeldig [MAR] eller mangler fullstendig tilfeldig [MCAR] og sensur antas å være ikke-informativ), vil multippel imputering bli utført tilsvarende, for hvilke alle kovariater inkludert i den multivariable modellen, sammen med sensurerings-/hendelsesindikator og den kumulative grunnlinjefaren vil bli inkludert i multippel imputasjonsmodellen.

Det vil også bli gjennomført helseøkonomiske analyser.