Aspirina para abordar los eventos arteriales en la enfermedad renal crónica (ATTACK)

Objetivo Probar la hipótesis de que la adición de 75 mg de aspirina una vez al día a la atención habitual reduce el riesgo de eventos vasculares mayores en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) que no tienen enfermedad cardiovascular (ECV) preexistente.

Diseño Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, abierto

Establecimiento de prácticas generales en el Reino Unido

Tamaño de la muestra 25.210 pacientes (12.605 por brazo). Se requieren un total de 1.827 eventos vasculares mayores en general.

Criterios de inclusión de elegibilidad

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años en la fecha de la selección
2. Sujetos con ERC (TFGe reducida y/o albuminuria) definida como: • tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <60 ml/min/1,73 m2 durante al menos 90 días, y/o • código de enfermedad renal en el paciente electrónico del médico de cabecera Y eGFR más reciente en el rango definitorio de ERC (<60 ml/min/1,73 m2), y/o • albuminuria o proteinuria (definida como albúmina en orina: relación creatinina [ACR] ≥3 mg/mmol, y/o proteína en orina: relación creatinina [PCR] ≥15 mg/mmol, y/o +proteína o más en la tira reactiva)
3. Sujetos que están dispuestos a dar permiso para que los investigadores del ensayo accedan a sus registros médicos electrónicos y en papel.
4. Sujetos que estén dispuestos a ser contactados y entrevistados por los investigadores del ensayo.
5. Sujetos que puedan comunicarse bien con el investigador o la persona designada, comprender los requisitos del estudio y comprender y firmar el consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

1. Sujetos con CKD eGFR categoría 5
2. Sujetos con enfermedad cardiovascular preexistente (angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), enfermedad vascular periférica significativa, revascularización coronaria o periférica por enfermedad aterosclerótica)
3. Sujetos con una condición preexistente actual asociada con un mayor riesgo de sangrado que no sea ERC
4. Sujetos a los que actualmente se les recetan anticoagulantes o agentes antiplaquetarios, o que toman aspirina de venta libre (OTC) continuamente
5. Sujetos que actualmente y regularmente toman otros medicamentos con una interacción potencialmente grave con la aspirina
6. Sujetos con alergia conocida a la aspirina o reacción adversa clínicamente importante previa definida
7. Sujetos con hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica [PA] ≥180 mmHg y/o PA diastólica ≥105 mmHg)
8. Sujetos con otras afecciones que, en opinión de su médico de cabecera (GP), impedirían la prescripción de aspirina en la práctica clínica habitual, por ejemplo, anemia significativa o trombocitopenia.
9. Sujetos que estén embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el período de estudio
10. Sujetos con neoplasia maligna que pone en peligro la vida o que probablemente limite el pronóstico, otra comorbilidad potencialmente mortal o enfermedad terminal
11. Sujetos cuyo comportamiento o estilo de vida los haría menos propensos a cumplir con la medicación del estudio
12. Sujetos en prisión
13. Sujetos que actualmente participan en otro ensayo clínico de un medicamento en investigación o que han participado en dicho ensayo en los últimos tres meses (se aceptan estudios de la vacuna Covid-19)

Intervenciones Los participantes adecuados se asignarán al azar para recibir: aspirina dispersable o sin cubierta entérica de 75 mg una vez al día, además de su medicación habitual; o ningún tratamiento adicional y evitar la aspirina.

Duración El ensayo continuará hasta que se hayan producido al menos 1.827 eventos de criterio de valoración principal adjudicados (eventos vasculares importantes), o antes si el ensayo se interrumpe después del piloto interno o por cualquier otro motivo. Se anticipa que se requerirán al menos 6 años de reclutamiento (teniendo en cuenta una pausa de reclutamiento por la pandemia de Covid-19) y 2,5 años de seguimiento para completar el ensayo.

Aleatorización y cegamiento Los participantes elegibles, en función de los resultados de los análisis de sangre y orina de rutina en la selección, serán aleatorizados (aleatorización de etiqueta abierta) 1: 1 a la receta de aspirina del médico general (GP) versus sin receta, estratificados por edad, diabetes y CKD gravedad.

Seguimiento Los datos sobre los resultados potenciales de ECV y hemorragia se recopilarán electrónicamente de los registros del médico de cabecera y de los registros nacionales de hospitalización y mortalidad. Los paneles de adjudicación (para CVD y para sangrado) evaluarán la información ciegamente a la asignación.

Los pacientes completarán un cuestionario anual de calidad de vida (EQ5D).

Resultados. Medida de resultado primaria

Tiempo hasta el primer evento vascular mayor desde la fecha de la aleatorización. Un evento vascular mayor se define como un resultado compuesto primario de infarto de miocardio (IM) no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular (excluyendo hemorragia intracraneal confirmada y otra hemorragia cardiovascular fatal).

Medidas de resultado secundarias (todo el tiempo hasta el evento excepto la calidad de vida)

Eficacia

1. Muerte por cualquier causa
2. Resultado compuesto de evento vascular mayor o revascularización (coronario y no coronario)
3. Componentes individuales del criterio principal de valoración compuesto
4. Calidad de vida relacionada con la salud

Seguridad

1. Resultado compuesto de hemorragia intracraneal (fatal y no fatal), hemorragia extracraneal fatal y hemorragia extracraneal mayor no fatal (adjudicado)
2. Hemorragia intracraneal mortal y no mortal (informada individualmente y como un compuesto) que comprende: i) accidente cerebrovascular hemorrágico primario (para distinguirlo de la transformación hemorrágica del accidente cerebrovascular isquémico); ii) otra hemorragia intracraneal (adjudicada). La hemorragia intracraneal se subcategorizará como traumática o no traumática.
3. Hemorragia extracraneal mayor mortal y no mortal (informada individualmente y como un compuesto): i) gastrointestinal superior; ii) gastrointestinal inferior; iii) ocular que amenaza la vista; iv) politraumatismo; v) otro (adjudicado).
4. Sangrado no mayor clínicamente relevante si es hospitalizado (adjudicado).
5. Resultado compuesto de hemorragia extracraneal mayor fatal y no fatal y hemorragia no mayor clínicamente relevante (si está hospitalizado).

Medidas de resultado terciarias (exploratorias) (todo el tiempo hasta el evento excepto la hospitalización)

1. Ataque isquémico transitorio
2. Hospitalización no planificada
3. Hospitalización con insuficiencia cardíaca
4. Nuevo diagnóstico de cáncer (colorrectal/otro)
5. Muerte por cáncer (donde el cáncer es la causa subyacente de la muerte)
6. progresión de la ERC
7. Nuevo diagnóstico de demencia
8. Amputación mayor no traumática de miembros inferiores

Métodos estadísticos La medida de resultado primaria del tiempo hasta el primer evento vascular importante se analizará para la población por intención de tratar (ITT). Las muertes por otras causas (incluido el sangrado fatal) se tratarán como eventos competitivos. Los pacientes que no experimenten un evento vascular mayor serán censurados en la fecha del último seguimiento.

Todos los resultados de tiempo hasta el evento primarios, secundarios y terciarios se describirán mediante curvas de Kaplan-Meier o diagramas de riesgo acumulativo para los resultados de tiempo hasta el evento que involucran riesgos competitivos para la población ITT. Los análisis de los resultados del tiempo hasta el evento se realizarán utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox o modelos de regresión de riesgo competitivo, tanto sin ajustar como ajustados por factores de estratificación: edad, diabetes y gravedad de la ERC.

El modelo de regresión de riesgo competitivo ajustado para el tiempo transcurrido hasta el primer evento vascular importante, con las muertes por otras causas (incluido el sangrado fatal) tratadas como eventos competitivos, y los pacientes que no experimentan un evento vascular importante censurados, formarán el modelo de análisis de la variable principal.

Otros criterios de valoración secundarios y terciarios se evaluarán por brazo utilizando estadísticas de resumen (p. pruebas de χ² de Pearson) en la población ITT.

La cantidad de datos que faltan y las razones por las que están incompletos se explorarán y presentarán en general, es decir, no por grupo. Si la cantidad de datos que faltan se considera demasiado alta y si corresponde (es decir, suponiendo que los datos faltantes faltan al azar [MAR] o faltan completamente al azar [MCAR] y se supone que la censura no es informativa), se realizará una imputación múltiple en consecuencia, para lo cual se incluirán todas las covariables en el modelo multivariable, junto con el el indicador de censura/evento y el riesgo de referencia acumulativo se incluirán en el modelo de imputación múltiple.

También se llevará a cabo un análisis económico de la salud.