Aspirin til at målrette arterielle hændelser ved kronisk nyresygdom (ATTACK)

Formål At teste hypotesen om, at tilsætning af 75 mg aspirin én gang dagligt til sædvanlig behandling reducerer risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD), som ikke har allerede eksisterende kardiovaskulær sygdom (CVD)

Design Open label, multicenter randomiseret kontrolleret forsøg

Fastsættelse af generel praksis i Storbritannien

Prøvestørrelse 25.210 patienter (12.605 pr. arm). Der kræves i alt 1.827 større vaskulære hændelser.

Inklusionskriterier for berettigelse

1. Mænd og kvinder i alderen 18 år og derover på screeningsdatoen
2. Personer med CKD (reduceret eGFR og/eller albuminuri) defineret som: • estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] <60mL/min/1,73m2 i mindst 90 dage og/eller • nyresygdomskode på den GP elektroniske patient OG seneste eGFR i CKD-definerende område (<60mL/min/1,73m2), og/eller • albuminuri eller proteinuri (defineret som urin albumin:kreatinin ratio [ACR] ≥3mg/mmol, og/eller urin protein:kreatinin ratio [PCR] ≥15mg/mmol, og/eller +protein eller mere på reagensstrimlen)
3. Forsøgspersoner, der er villige til at give tilladelse til, at deres papir- og elektroniske sygejournaler kan få adgang til forsøgsefterforskere
4. Forsøgspersoner, der er villige til at blive kontaktet og interviewet af forsøgets efterforskere
5. Forsøgspersoner, der kan kommunikere godt med efterforskeren eller den udpegede, forstår kravene til undersøgelsen og forstår og underskriver det skriftlige informerede samtykke

Eksklusionskriterier

1. Forsøgspersoner med CKD eGFR kategori 5
2. Personer med allerede eksisterende kardiovaskulær sygdom (angina, myokardieinfarkt, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), signifikant perifer vaskulær sygdom, koronar eller perifer revaskularisering for aterosklerotisk sygdom)
3. Forsøgspersoner med en aktuel præ-eksisterende tilstand forbundet med øget risiko for anden blødning end CKD
4. Forsøgspersoner, der i øjeblikket ordinerer antikoagulantia eller blodpladehæmmende middel, eller tager over-the-counter (OTC) aspirin kontinuerligt
5. Forsøgspersoner, der i øjeblikket og regelmæssigt tager andre lægemidler med en potentielt alvorlig interaktion med aspirin
6. Personer med kendt allergi over for aspirin eller sikker tidligere klinisk vigtig bivirkning
7. Personer med dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] ≥180 mmHg og/eller diastolisk BP ≥105 mmHg)
8. Forsøgspersoner med andre lidelser, som efter deres praktiserende læges (praktiserende læge) vurdering ville udelukke ordination af aspirin i rutinemæssig klinisk praksis, for eksempel betydelig anæmi eller trombocytopeni.
9. Forsøgspersoner, der er gravide eller sandsynligvis vil blive gravide i løbet af undersøgelsesperioden
10. Personer med malignitet, der er livstruende eller sandsynligvis vil begrænse prognosen, anden livstruende komorbiditet eller terminal sygdom
11. Emner, hvis adfærd eller livsstil ville gøre dem mindre tilbøjelige til at overholde undersøgelsesmedicin
12. Emner i fængsel
13. Forsøgspersoner, der i øjeblikket deltager i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel, eller som har deltaget i et sådant forsøg inden for de sidste tre måneder (covid-19-vaccineundersøgelser er acceptable)

Interventioner Egnede deltagere vil blive randomiseret til at modtage: 75 mg ikke-enterisk coatet eller dispergerbart aspirin én gang dagligt ud over deres sædvanlige medicin; eller ingen yderligere behandling og undgåelse af aspirin.

Varighed Forsøget fortsætter indtil mindst 1.827 bedømte primære endepunktshændelser (større vaskulære hændelser) er indtruffet, eller før, hvis forsøget afbrydes efter den interne pilot eller af anden grund. Det forventes, at der kræves mindst 6 års rekruttering (under hensyntagen til en rekrutteringspause for Covid-19-pandemien) og 2,5 års opfølgning for at fuldføre forsøget.

Randomisering og blinding Kvalificerede deltagere, baseret på resultater af rutinemæssige blod- og urinprøver ved screening, vil blive randomiseret (åbent randomisering) 1:1 til praktiserende læges (praktiserende læge) ordination af aspirin vs. ingen recept, stratificeret efter alder, diabetes og CKD alvorlighed.

Opfølgning Data om potentielle CVD- og blødningsresultater vil blive indsamlet elektronisk fra lægejournaler og nationale hospitalsindlæggelser og dødelighedsjournaler. Bedømmelsespaneler (for CVD og for blødning) vil vurdere oplysningerne blindt for tildeling.

Patienterne udfylder et årligt livskvalitetsspørgeskema (EQ5D).

Resultater. Primært resultatmål

Tid til første større vaskulære hændelse fra datoen for randomisering. En større vaskulær hændelse er defineret som et primært sammensat resultat af ikke-fatalt myokardieinfarkt (MI), ikke-fatalt slagtilfælde og kardiovaskulær død (eksklusive bekræftet intrakraniel blødning og anden fatal kardiovaskulær blødning).

Sekundære resultatmål (hele tiden til begivenhed undtagen livskvalitet)

Effektivitet

1. Død af enhver årsag
2. Sammensat resultat af større vaskulær hændelse eller revaskularisering (koronar og ikke-koronar)
3. Individuelle komponenter af det primære sammensatte endepunkt
4. Sundhedsrelateret livskvalitet

Sikkerhed

1. Sammensat udfald af intrakraniel blødning (fatal og ikke-dødelig), fatal ekstrakraniel blødning og ikke-dødelig større ekstrakraniel blødning (bedømt)
2. Fatal og ikke-fatal (rapporteret individuelt og som en sammensat) intrakraniel blødning omfattende: i) primært hæmoragisk slagtilfælde (for at skelne fra hæmoragisk transformation af iskæmisk slagtilfælde); ii) anden intrakraniel blødning (bedømt). Intrakraniel blødning vil blive underkategoriseret som traumatisk eller ikke-traumatisk.
3. Fatal og ikke-dødelig (rapporteret individuelt og som en sammensat) større ekstrakraniel blødning: i) øvre gastrointestinale; ii) lavere gastrointestinale; iii) synstruende okulær; iv) multiple traumer; v) andet (pådømt).
4. Klinisk relevant ikke-større blødning ved indlæggelse (bedømt).
5. Sammensat udfald af fatal og ikke-dødelig større ekstrakraniel blødning og klinisk relevant ikke-større blødning (hvis indlagt).

Tertiære (udforskende) resultatmål (hele tiden til begivenheden undtagen hospitalsindlæggelse)

1. Forbigående iskæmisk anfald
2. Uplanlagt indlæggelse
3. Hospitalsindlæggelse med hjertesvigt
4. Ny diagnose af kræft (kolorektal/andet)
5. Død på grund af kræft (hvor kræft er den underliggende dødsårsag)
6. CKD progression
7. Ny diagnose af demens
8. Større ikke-traumatisk amputation af underekstremiteterne

Statistiske metoder Det primære resultatmål for tid til den første større vaskulære hændelse vil blive analyseret for intention-to-treat-populationen (ITT). Dødsfald af andre årsager (inklusive dødelig blødning) vil blive behandlet som konkurrerende begivenheder. Patienter, der ikke oplever en større vaskulær hændelse, vil blive censureret på datoen for sidste opfølgning.

Alle primære, sekundære og tertiære time-to-hændelse-udfald vil blive beskrevet ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver eller Cumulative Hazard-plot for tid til hændelse-udfald, der involverer konkurrerende risici for ITT-populationen. Analyser af tid til hændelse udfald vil blive udført ved hjælp af Cox proportional hazards modeller eller konkurrerende risiko regressionsmodeller, både ujusteret og justeret for stratifikationsfaktorer: alder, diabetes og CKD sværhedsgrad.

Den justerede Competing Risk-regressionsmodel for tid til første større vaskulære hændelse, med dødsfald af andre årsager (inklusive dødelig blødning) behandlet som konkurrerende hændelser, og patienter, der ikke oplever en større vaskulær hændelse censureret, vil danne den primære endepunktsanalysemodel.

Andre sekundære og tertiære endepunkter vil blive vurderet efter arm ved hjælp af sammenfattende statistik (f.eks. Pearsons χ²-tests) i ITT-populationen.

Mængden af ​​manglende data og årsager til ufuldstændigheden vil blive undersøgt og præsenteret samlet, dvs. ikke efter gruppe. Hvis mængden af ​​manglende data anses for at være for høj, og hvis det er relevant (dvs. forudsat at de manglende data enten mangler tilfældigt [MAR] eller mangler fuldstændigt tilfældigt [MCAR], og censurering antages at være ikke-informativ), udføres multiple imputation i overensstemmelse hermed, for hvilke alle kovariater inkluderet i den multivariable model, sammen med censurerings-/hændelsesindikator og den kumulative baseline-fare vil blive inkluderet i multipel imputationsmodellen.

Der vil også blive foretaget sundhedsøkonomiske analyser.