Aspiryna do docelowych zdarzeń tętniczych w przewlekłej chorobie nerek (ATTACK)

Cel Sprawdzenie hipotezy, że dodanie 75 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie do zwykłej opieki zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), u których nie występowały wcześniej choroby sercowo-naczyniowe (CVD)

Projekt Otwarta, wieloośrodkowa, randomizowana, kontrolowana próba

Ustalanie ogólnych praktyk w Wielkiej Brytanii

Wielkość próby 25 210 pacjentów (12 605 na ramię). Wymaganych jest ogółem 1827 poważnych zdarzeń naczyniowych.

Kryteria włączenia kwalifikowalności

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat i starsi w dniu badania przesiewowego
2. Osoby z przewlekłą chorobą nerek (zmniejszoną eGFR i/lub albuminurią) zdefiniowaną jako: • oszacowana szybkość przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2 przez co najmniej 90 dni i/lub • kod choroby nerek na elektronicznym urządzeniu lekarza pierwszego kontaktu ORAZ ostatni eGFR w zakresie definiującym CKD (<60 ml/min/1,73 m2), i/lub • albuminuria lub białkomocz (zdefiniowane jako stosunek albuminy do kreatyniny w moczu [ACR] ≥3 mg/mmol i/lub stosunek białka do kreatyniny w moczu [PCR] ≥15 mg/mmol i/lub +białko lub więcej na pasku odczynników)
3. Osoby, które chcą wyrazić zgodę na dostęp badaczy do ich papierowej i elektronicznej dokumentacji medycznej
4. Osoby badane, które chcą się z nimi skontaktować i przeprowadzić wywiady przez badaczy
5. Osoby, które potrafią dobrze komunikować się z badaczem lub osobą wyznaczoną, rozumieją wymagania badania oraz rozumieją i podpisują pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia

1. Osoby z CKD eGFR kategorii 5
2. Osoby z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar, przemijający atak niedokrwienny (TIA), istotna choroba naczyń obwodowych, rewaskularyzacja wieńcowa lub obwodowa z powodu choroby miażdżycowej)
3. Pacjenci z istniejącym wcześniej stanem związanym ze zwiększonym ryzykiem krwawienia innym niż przewlekła choroba nerek
4. Osoby, którym obecnie przepisuje się leki przeciwzakrzepowe lub leki przeciwpłytkowe lub aspirynę bez recepty (OTC) w sposób ciągły
5. Osoby, które obecnie i regularnie przyjmują inne leki z potencjalnie poważną interakcją z aspiryną
6. Osoby ze znaną alergią na aspirynę lub z określoną wcześniejszą klinicznie istotną reakcją niepożądaną
7. Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie krwi [BP] ≥180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥105 mmHg)
8. Pacjenci z innymi schorzeniami, które w opinii ich lekarza pierwszego kontaktu (GP) wykluczałyby przepisywanie aspiryny w rutynowej praktyce klinicznej, na przykład znaczna niedokrwistość lub trombocytopenia.
9. Osoby, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę w okresie badania
10. Pacjenci z nowotworem złośliwym zagrażającym życiu lub mogącym ograniczyć rokowanie, innymi współistniejącymi chorobami zagrażającymi życiu lub śmiertelną chorobą
11. Pacjenci, których zachowanie lub styl życia może sprawić, że będą mniej skłonni do przestrzegania zaleceń dotyczących badanego leku
12. Poddani w więzieniu
13. Osoby uczestniczące obecnie w innym badaniu klinicznym badanego produktu leczniczego lub biorące udział w takim badaniu w ciągu ostatnich trzech miesięcy (dopuszczalne są badania nad szczepionką Covid-19)

Interwencje Odpowiedni uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej: 75 mg aspiryny nie dojelitowej lub do sporządzania zawiesiny raz dziennie jako dodatek do zwykle przyjmowanych leków; lub brak dodatkowego leczenia i unikanie aspiryny.

Czas trwania Badanie będzie kontynuowane do wystąpienia co najmniej 1827 orzeczonych zdarzeń pierwszorzędowych punktów końcowych (poważnych zdarzeń naczyniowych) lub wcześniej, jeśli badanie zostanie przerwane po wewnętrznym programie pilotażowym lub z jakiegokolwiek innego powodu. Przewiduje się, że do zakończenia badania wymagane będzie co najmniej 6 lat rekrutacji (uwzględniając przerwę w rekrutacji spowodowaną pandemią Covid-19) oraz 2,5 roku obserwacji.

Randomizacja i zaślepianie Kwalifikujący się uczestnicy, w oparciu o wyniki rutynowych badań krwi i moczu podczas badań przesiewowych, zostaną losowo przydzieleni (randomizacja otwarta) w stosunku 1:1 do grupy aspiryny przepisanej przez lekarza pierwszego kontaktu w porównaniu do grupy bez recepty, z podziałem na wiek, cukrzycę i przewlekłą chorobę nerek powaga.

Dalsza obserwacja Dane dotyczące potencjalnych skutków sercowo-naczyniowych i krwawień będą gromadzone elektronicznie z rejestrów lekarzy rodzinnych oraz krajowych rejestrów hospitalizacji i śmiertelności. Zespoły orzekające (w sprawie CVD i krwawienia) ocenią informacje w sposób ślepy na alokację.

Pacjenci będą wypełniać roczny kwestionariusz jakości życia (EQ5D).

Wyniki. Podstawowa miara wyniku

Czas do pierwszego poważnego zdarzenia naczyniowego od daty randomizacji. Poważne zdarzenie naczyniowe definiuje się jako główny złożony wynik zawału mięśnia sercowego (MI), udaru mózgu niezakończonego zgonem i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (z wyłączeniem potwierdzonego krwotoku śródczaszkowego i innego śmiertelnego krwotoku sercowo-naczyniowego).

Miary wyników drugorzędowych (cały czas do zdarzenia z wyjątkiem jakości życia)

Skuteczność

1. Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny
2. Złożony wynik dużego zdarzenia naczyniowego lub rewaskularyzacji (wieńcowej i niewieńcowej)
3. Poszczególne składniki głównego złożonego punktu końcowego
4. Jakość życia oparta na zdrowiu

Bezpieczeństwo

1. Złożony wynik krwotoku śródczaszkowego (zakończonego i niezakończonego zgonem), krwotoku pozaczaszkowego prowadzącego do zgonu i poważnego krwotoku pozaczaszkowego niezakończonego zgonem (orzeczony)
2. Krwotok śródczaszkowy zakończony i niezakończony zgonem (zgłaszany pojedynczo i łącznie) obejmujący: i) pierwotny udar krwotoczny (w celu odróżnienia od transformacji krwotocznej udaru niedokrwiennego); ii) inny krwotok śródczaszkowy (orzeczony). Krwotok śródczaszkowy zostanie podzielony na podkategorie jako urazowe lub nieurazowe.
3. Poważny krwotok zewnątrzczaszkowy zakończony i niezakończony zgonem (zgłaszany pojedynczo i łącznie): i) górny odcinek przewodu pokarmowego; ii) dolnego odcinka przewodu pokarmowego; iii) zagrażający wzrok oczny; iv) wielokrotny uraz; v) inne (orzeczone).
4. Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne w przypadku hospitalizacji (rozstrzygnięte).
5. Złożony wynik śmiertelnego i niezakończonego zgonem poważnego krwotoku zewnątrzczaszkowego i klinicznie istotnego krwawienia innego niż poważne (w przypadku hospitalizacji).

Trzeciorzędowe (eksploracyjne) miary wyników (cały czas do zdarzenia z wyjątkiem hospitalizacji)

1. Przejściowy atak niedokrwienny
2. Nieplanowana hospitalizacja
3. Hospitalizacja z niewydolnością serca
4. Nowa diagnoza raka (jelita grubego/innego)
5. Śmierć z powodu raka (gdzie rak jest podstawową przyczyną śmierci)
6. Progresja CKD
7. Nowa diagnoza demencji
8. Duża nieurazowa amputacja kończyny dolnej

Metody statystyczne Podstawowa miara czasu do wystąpienia pierwszego poważnego zdarzenia naczyniowego zostanie przeanalizowana dla populacji, która miała zamiar leczyć (ITT). Zgony z innych przyczyn (w tym śmiertelne krwawienie) będą traktowane jako zdarzenia konkurencyjne. Pacjenci, u których nie wystąpił poważny incydent naczyniowy, zostaną ocenzurowani w dniu ostatniej wizyty kontrolnej.

Wszystkie pierwotne, drugorzędne i trzeciorzędowe wyniki czasu do zdarzenia zostaną opisane za pomocą krzywych Kaplana-Meiera lub wykresów skumulowanego ryzyka dla wyników czasu do zdarzenia obejmujących konkurencyjne ryzyko dla populacji ITT. Analizy czasu do wystąpienia zdarzenia zostaną przeprowadzone przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa lub modeli regresji konkurencyjnego ryzyka, zarówno nieskorygowanych, jak i dostosowanych do czynników stratyfikacji: wieku, cukrzycy i ciężkości CKD.

Dostosowany model regresji Ryzyka konkurencyjnego dla czasu do pierwszego poważnego zdarzenia naczyniowego, w którym zgony z innych przyczyn (w tym śmiertelne krwawienie) traktuje się jako zdarzenia współzawodniczące, a pacjenci, którzy nie doświadczyli poważnego zdarzenia naczyniowego, zostaną ocenzurowani, utworzy model analizy pierwszorzędowego punktu końcowego.

Inne drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe zostaną ocenione przez grupę z wykorzystaniem statystyk podsumowujących (np. testy χ² Pearsona) w populacji ITT.

Ilość brakujących danych i przyczyny niekompletności zostaną zbadane i przedstawione ogólnie, tj. nie według grup. Jeżeli ilość brakujących danych zostanie uznana za zbyt dużą i w stosownych przypadkach (tj. przy założeniu, że brakujące dane są losowe [MAR] lub całkowicie losowe [MCAR] i zakłada się, że cenzurowanie nie ma charakteru informacyjnego), odpowiednio zostanie wykonana imputacja wielokrotna, dla której wszystkie współzmienne uwzględnione w modelu wielu zmiennych wraz z cenzurowanie/wskaźnik zdarzenia i skumulowane podstawowe zagrożenie zostaną uwzględnione w modelu wielu imputacji.

Przeprowadzona zostanie również analiza ekonomiczna zdrowia.