Аспирин для лечения артериальных событий при хронической болезни почек (ATTACK)

Цель Проверить гипотезу о том, что добавление 75 мг аспирина один раз в день к обычному лечению снижает риск серьезных сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), у которых ранее не было сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Дизайн Открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование

Установление общих практик Великобритании

Размер выборки 25 210 пациентов (12 605 на группу). Всего требуется 1827 крупных сосудистых событий.

Критерии включения

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на дату скрининга
2. Субъекты с ХБП (сниженная рСКФ и/или альбуминурия), определяемые как: • расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <60 мл/мин/1,73 м2 в течение не менее 90 дней, и/или • код заболевания почек в электронной карте пациента общей практики И самая последняя рСКФ в диапазоне, определяющем ХБП (<60 мл/мин/1,73 м2), и/или • альбуминурия или протеинурия (определяемая как отношение альбумина к креатинину в моче [ACR] ≥3 мг/ммоль и/или отношение белок к креатинину в моче [PCR] ≥15 мг/ммоль и/или +белок или больше на полоске с реагентом)
3. Субъекты, которые готовы дать разрешение на доступ исследователей к своим бумажным и электронным медицинским записям.
4. Субъекты, которые желают, чтобы с ними связались и взяли интервью исследователи.
5. Субъекты, которые могут хорошо общаться с исследователем или уполномоченным лицом, понимают требования исследования, понимают и подписывают письменное информированное согласие.

Критерий исключения

1. Субъекты с ХБП рСКФ категории 5
2. Субъекты с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием (стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), значительное заболевание периферических сосудов, коронарная или периферическая реваскуляризация по поводу атеросклеротического заболевания)
3. Субъекты с текущим ранее существовавшим заболеванием, связанным с повышенным риском кровотечения, кроме ХБП
4. Субъекты, которым в настоящее время назначают антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, или постоянно принимают безрецептурный аспирин.
5. Субъекты, которые в настоящее время и регулярно принимают другие препараты с потенциально серьезным взаимодействием с аспирином.
6. Субъекты с известной аллергией на аспирин или с определенной предшествующей клинически значимой побочной реакцией.
7. Субъекты с плохо контролируемой гипертензией (систолическое артериальное давление [АД] ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥105 мм рт.ст.)
8. Субъекты с другими состояниями, которые, по мнению их лечащего врача (GP), исключают назначение аспирина в обычной клинической практике, например, выраженная анемия или тромбоцитопения.
9. Субъекты, которые беременны или могут забеременеть в течение периода исследования
10. Субъекты со злокачественными новообразованиями, которые опасны для жизни или могут ограничивать прогноз, другие опасные для жизни сопутствующие заболевания или неизлечимое заболевание
11. Субъекты, чье поведение или образ жизни снижают вероятность соблюдения ими исследуемого лекарства.
12. Субъекты в тюрьме
13. Субъекты, в настоящее время участвующие в другом клиническом исследовании исследуемого лекарственного препарата или принимавшие участие в таком исследовании в течение последних трех месяцев (допускаются исследования вакцины против Covid-19)

Вмешательства Подходящие участники будут рандомизированы для получения: 75 мг аспирина, не покрытого кишечнорастворимой оболочкой или диспергируемого, один раз в день в дополнение к их обычным лекарствам; или отсутствие дополнительного лечения и отказ от аспирина.

Продолжительность Испытание будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет не менее 1827 признанных событий первичной конечной точки (больших сосудистых событий) или до того, если исследование будет прекращено после внутреннего пилотного проекта или по любой другой причине. Ожидается, что для завершения испытания потребуется не менее 6 лет набора (с учетом перерыва в наборе в связи с пандемией Covid-19) и 2,5 года последующего наблюдения.

Рандомизация и ослепление. Приемлемые участники, на основании результатов рутинных анализов крови и мочи при скрининге, будут рандомизированы (открытая рандомизация) 1:1 для назначения аспирина врачом общей практики по сравнению с отсутствием рецепта, стратифицированных по возрасту, диабету и ХБП. строгость.

Последующее наблюдение Данные о возможных исходах сердечно-сосудистых заболеваний и кровотечений будут собираться в электронном виде из записей врачей общей практики и национальных записей о госпитализации и смертности. Судебные комиссии (по сердечно-сосудистым заболеваниям и кровотечениям) будут оценивать информацию вслепую.

Пациенты будут заполнять ежегодный опросник качества жизни (EQ5D).

Результаты. Первичная мера результата

Время до первого крупного сосудистого события с даты рандомизации. Серьезное сосудистое событие определяется как первичный комбинированный исход нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти (за исключением подтвержденного внутричерепного кровоизлияния и других фатальных сердечно-сосудистых кровотечений).

Вторичные показатели исхода (все время до события, кроме качества жизни)

Эффективность

1. Смерть от любой причины
2. Комбинированный исход крупного сосудистого события или реваскуляризации (коронарной и некоронарной)
3. Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки
4. Качество жизни, связанное со здоровьем

Безопасность

1. Комбинированный исход внутричерепного кровоизлияния (фатального и несмертельного), фатального экстракраниального кровоизлияния и несмертельного большого экстракраниального кровоизлияния (рассмотрено)
2. Фатальные и нефатальные (зарегистрированные отдельно и в совокупности) внутричерепные кровоизлияния, включающие: i) первичный геморрагический инсульт (чтобы отличить геморрагическую трансформацию ишемического инсульта); ii) другое внутричерепное кровоизлияние (установлено). Внутричерепное кровоизлияние подразделяют на травматическое и нетравматическое.
3. Фатальные и нефатальные (указаны по отдельности и в совокупности) большие экстракраниальные кровоизлияния: i) верхние отделы желудочно-кишечного тракта; ii) нижний отдел желудочно-кишечного тракта; iii) глаза, угрожающие зрению; iv) множественная травма; v) другое (присужденное судом).
4. Клинически значимое незначительное кровотечение в случае госпитализации (вынесено решение).
5. Комбинированный исход фатального и нефатального массивного экстракраниального кровоизлияния и клинически значимого небольшого кровотечения (при госпитализации).

Третичные (исследовательские) показатели результатов (все время до события, кроме госпитализации)

1. Транзиторная ишемическая атака
2. Незапланированная госпитализация
3. Госпитализация с сердечной недостаточностью
4. Новый диагноз рака (колоректальный/другой)
5. Смерть от рака (когда рак является основной причиной смерти)
6. прогрессирование ХБП
7. Новый диагноз деменции
8. Большая нетравматическая ампутация нижней конечности

Статистические методы Первичная конечная мера времени до первого серьезного сосудистого события будет проанализирована для популяции, начавшей лечение (ITT). Смерти от других причин (включая смертельное кровотечение) будут рассматриваться как конкурирующие события. Пациенты, у которых не наблюдается серьезного сосудистого события, будут подвергнуты цензуре на дату последнего наблюдения.

Все первичные, вторичные и третичные исходы времени до события будут описаны с использованием кривых Каплана-Мейера или графиков кумулятивных рисков для исходов времени до события, связанных с конкурирующими рисками для ITT-популяции. Анализы времени до исходов событий будут выполняться с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса или моделей регрессии конкурирующих рисков, как нескорректированных, так и скорректированных с учетом факторов стратификации: возраста, диабета и тяжести ХБП.

Скорректированная модель регрессии конкурирующего риска для времени до первого крупного сосудистого события, при этом смерть от других причин (включая фатальное кровотечение) рассматривается как конкурирующее событие, а пациенты, у которых не произошло цензурированное серьезное сосудистое событие, сформируют модель анализа первичной конечной точки.

Другие вторичные и третичные конечные точки будут оцениваться по группам с использованием сводной статистики (например, критерий χ² Пирсона) в ITT-популяции.

Количество отсутствующих данных и причины неполноты будут изучены и представлены в целом, а не по группам. Если количество отсутствующих данных считается слишком большим и если это уместно (т. если предположить, что отсутствующие данные либо отсутствуют случайным образом [MAR], либо полностью отсутствуют случайным образом [MCAR] и предполагается, что цензурирование не является информативным), будет выполнено множественное вменение, для которого все ковариаты, включенные в многомерную модель, вместе с индикатор цензурирования/события и кумулятивная базовая опасность будут включены в модель множественного вменения.

Также будет проведен экономический анализ здравоохранения.