Nivolumab a metformin u pacientů s léčbou refrakterním MSS kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom stadia IV s měřitelným onemocněním
• Předchozí léčba 5 fluorouracilem (nebo kapecitabinem), oxaliplatinou a irinotekanem obsahující chemoterapii (je třeba léčit antiepidermálním receptorem pro růstový faktor (EGFR), pokud je rozšířen RAS divokého typu)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µL
• Krevní destičky ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m² pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s celkovým bilirubinem > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT] ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Sérový albumin ≥ 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti s diabetes mellitus by měli být na stabilním diabetickém léčebném režimu alespoň 1 měsíc před zařazením do studie a po dobu prvních 4 týdnů studie by si měli doma vést záznam hladiny glukózy v krvi
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Užívání metforminu v posledních 3 měsících
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab a metformin
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známé poruchy zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• podstoupil předchozí léčbu přípravkem proti programované smrti (PD)-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od vstupu do studie, závažná srdeční arytmie vyžadující léky, výchozí QT (QTc) > 450 msec nebo předchozí anamnéza prodloužení QT intervalu při užívání jiných léků
• Jiné léky nebo závažné akutní/chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by předmět nevhodný pro vstup do této studie
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku; subjekty s předchozími malignitami jsou způsobilé, pokud byl subjekt bez onemocnění po dobu > 5 let
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby