Nivolumabe e Metformina em Pacientes com Câncer Colorretal MSS Refratário ao Tratamento

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma colorretal de estágio IV confirmado histológica ou citologicamente com doença mensurável
• Tratamento prévio com quimioterapia contendo 5 Fluorouracil (ou capecitabina), oxaliplatina e irinotecano (precisa ser tratado com agente antirreceptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) se RAS de tipo selvagem estendido)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL
• Plaquetas ≥ 100.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m² para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT] ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
• Albumina sérica ≥ 2,5 mg/dl
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Pacientes com diabetes mellitus devem estar em um regime de tratamento diabético estável por pelo menos 1 mês antes da inscrição no estudo e manter um registro do nível de glicose no sangue em casa durante as primeiras 4 semanas do estudo
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Uso de metformina nos últimos 3 meses
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab e à metformina
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem distúrbios conhecidos de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-morte programada (PD)-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo, arritmia cardíaca grave que requer medicamentos, QT corrigido basal (QTc) > 450 mseg ou anterior história de prolongamento do intervalo QT durante o uso de outros medicamentos
• Outros medicamentos, ou condição médica ou psiquiátrica aguda/crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o assunto inadequado para entrar neste estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ; indivíduos com malignidades prévias são elegíveis se o indivíduo estiver livre de doença por > 5 anos
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo