纳武单抗和二甲双胍治疗难治性 MSS 结直肠癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的 IV 期结直肠腺癌并具有可测量的疾病
• 先前使用含 5 种氟尿嘧啶（或卡培他滨）、奥沙利铂和伊立替康的化疗药物治疗（如果扩展 RAS 野生型，需要使用抗表皮生长因子受体 (EGFR) 药物治疗）
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 0 或 1（Karnofsky ≥ 70%）
• 预期寿命大于3个月
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/µL
• 血小板 ≥ 100,000/µL
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖性（评估后 7 天内）
• 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m² 适用于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的患者。 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 血清总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素 > 1.5 ULN 的受试者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT] ≤ 2.5 x 机构正常上限
• 血清白蛋白 ≥ 2.5 mg/dl
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂的预期使用治疗范围内。 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 糖尿病患者应在参加试验前至少 1 个月接受稳定的糖尿病治疗方案，并在试验的前 4 周内在家中记录血糖水平
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天。

  • 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的

• 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至最后一次研究药物给药后 120 天

  • 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者

  • 注意：≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 最近 3 个月使用二甲双胍
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇；此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 归因于与 nivolumab 和二甲双胍具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 已知有活动性结核病 (TB) 病史（结核杆菌）
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 已知会干扰配合试验要求的物质滥用障碍
• 既往接受过抗程序​​性死亡 (PD)-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）

• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或研究开始后 6 个月内的心肌梗死、需要药物治疗的严重心律失常、基线校正 QT (QTc) > 450 毫秒或之前服用其他药物时 QT 间期延长的病史
• 其他药物，或严重的急性/慢性医学或精神疾病，或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断会使受试者不适合参加本研究
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌；如果受试者已无病 > 5 年，则患有既往恶性肿瘤的受试者符合条件
• 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后的 120 天