Nivolumabi ja metformiini potilailla, joilla on hoitoon reagoimaton MSS-kolorektaalisyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV kolorektaalinen adenokarsinooma, jolla on mitattavissa oleva sairaus
• Aiempi hoito 5 fluorourasiilia (tai kapesitabiinia), oksaliplatiinia ja irinotekaania sisältävällä kemoterapialla (täytyy hoitaa antiepidermaalisella kasvutekijäreseptorilla (EGFR), jos laajennettu villityyppinen RAS)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/µL
• Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) (7 päivän sisällä arvioinnista)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m² potilaille, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 x ULN. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi[SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT] ≤ 2,5 x normaalin yläraja
• Seerumin albumiini ≥ 2,5 mg/dl
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan
• Diabetesta sairastavien potilaiden tulee olla vakaalla diabeettisella hoito-ohjelmalla vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja heidän tulee pitää verensokeriarvokirjaa kotona tutkimuksen 4 ensimmäisen viikon ajan.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

  • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy

• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

  • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Metformiinin käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta; koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. joilla on etäpesäkkeitä ja jotka eivät käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa; tämä poikkeus ei sisällä karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi ja metformiini
• Hänellä on aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB) (Bacillus tuberculosis)
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä); korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Hänellä on tiedossa päihdehäiriöitä, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• on saanut aikaisempaa hoitoa ohjelmoidun kuoleman (PD)-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Onko hänellä tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. hepatiitti pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)

• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.

  • Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, lähtötilanteen korjattu QT (QTc) > 450 ms tai edellinen QT-ajan pidentyminen muiden lääkkeiden käytön aikana
• Muut lääkkeet tai vakava akuutti/krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan aiheuttaisivat aihe ei sovellu tähän tutkimukseen
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantava hoito tai in situ kohdunkaulan syöpä; Tutkittavat, joilla on aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, ovat tukikelpoisia, jos tutkittava on ollut taudista vapaa yli 5 vuotta
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen