Niwolumab i metformina u pacjentów z opornym na leczenie rakiem jelita grubego MSS

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania z mierzalną chorobą
• Wcześniejsze leczenie chemioterapią zawierającą 5-fluorouracyl (lub kapecytabinę), oksaliplatynę i irynotekan (konieczne leczenie lekiem przeciw receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), jeśli rozszerzony RAS typu dzikiego)
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), rezonansem magnetycznym (MRI) lub suwmiarką na podstawie badania klinicznego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/µl
• Płytki krwi ≥ 100 000/µL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m² dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT] w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy
• Albumina w surowicy ≥ 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci z cukrzycą powinni być na stabilnym schemacie leczenia cukrzycy przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania i prowadzić dzienniczek poziomu glukozy we krwi w domu przez pierwsze 4 tygodnie badania
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

  • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

  • Uwaga: Osoby z neuropatią ≤ stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Stosowanie metforminy w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu i metforminy
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidem w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znane zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem przeciwdziałającym programowanej śmierci (PD)-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wyjściowy odstęp QT (QTc) > 450 ms lub wcześniej historia wydłużenia odstępu QT podczas przyjmowania innych leków
• Inne leki lub ciężka ostra/przewlekła choroba lub choroba psychiczna lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawiłyby, że przedmiot nieodpowiedni do włączenia do tego badania
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ; osoby z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli pacjent był wolny od choroby przez > 5 lat
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku