Nivolumab og Metformin hos pasienter med behandlingsrefraktær MSS tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IV kolorektalt adenokarsinom med målbar sykdom
• Tidligere behandling med 5 Fluorouracil (eller capecitabin), oksaliplatin og irinotekanholdig kjemoterapi (må behandles med anti-epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) middel hvis forlenget RAS villtype)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI) eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL
• Blodplater ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m² for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med total bilirubin > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase[SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT] ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dl
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Pasienter med diabetes mellitus bør være på et stabilt diabetisk behandlingsregime i minst 1 måned før prøveregistrering og føre en blodsukkernivålogg hjemme i de første 4 ukene av prøven.
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

  • Merk: Emner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Metforminbruk de siste 3 månedene
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab og metformin
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har kjente ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Har mottatt tidligere behandling med antiprogrammert død (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatittoverflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)

• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.

  • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiestart, alvorlig hjertearytmi som krever medisiner, baseline korrigert QT (QTc) > 450 msek eller tidligere historie med QT-forlengelse mens du tar andre medisiner
• Andre medisiner, eller alvorlig akutt/kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter utforskerens vurdering vil gjøre at emne som er upassende for å delta i denne studien
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi eller in situ livmorhalskreft; forsøkspersoner med tidligere maligniteter er kvalifisert hvis forsøkspersonen har vært sykdomsfri i > 5 år
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen