Nivolumab und Metformin bei Patienten mit behandlungsresistentem MSS-Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom im Stadium IV mit messbarer Erkrankung haben
• Vorherige Behandlung mit 5 Fluorouracil (oder Capecitabin), Oxaliplatin und Irinotecan enthaltender Chemotherapie (muss mit Anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Wirkstoff behandelt werden, wenn erweiterter RAS-Wildtyp)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Bremssätteln durch klinische Untersuchung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl
• Blutplättchen ≥ 100.000/µl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoietin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m² für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Probanden mit Gesamtbilirubin > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT] ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Serumalbumin ≥ 2,5 mg/dl
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Patienten mit Diabetes mellitus sollten sich mindestens 1 Monat vor der Aufnahme in die Studie auf einem stabilen Diabetes-Behandlungsschema befinden und in den ersten 4 Wochen der Studie zu Hause ein Blutzuckerprotokoll führen
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Einnahme von Metformin in den letzten 3 Monaten
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab und Metformin zurückzuführen sind
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat bekannte Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierter-Tod (PD)-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt, schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, korrigiertes QT (QTc) zu Studienbeginn > 450 ms oder früher Geschichte der QT-Verlängerung während der Einnahme anderer Medikamente
• Andere Medikamente oder schwere akute/chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dies bewirken würden Thema ungeeignet für den Eintritt in diese Studie
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome; Probanden mit früheren Malignomen sind förderfähig, wenn der Proband seit > 5 Jahren krankheitsfrei ist
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung