Nivolumab y metformina en pacientes con cáncer colorrectal MSS refractario al tratamiento

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal en estadio IV confirmado histológica o citológicamente con enfermedad medible
• Tratamiento previo con 5 fluorouracilo (o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán que contiene quimioterapia (necesita ser tratado con un agente anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) si RAS de tipo salvaje extendido)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL
• Plaquetas ≥ 100.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT] ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Albúmina sérica ≥ 2,5 mg/dl
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes con diabetes mellitus deben estar en un régimen de tratamiento estable para la diabetes durante al menos 1 mes antes de la inscripción en el ensayo y mantener un registro del nivel de glucosa en sangre en casa durante las primeras 4 semanas del ensayo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Uso de metformina en los últimos 3 meses
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab y metformina
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-muerte programada (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio, arritmia cardíaca grave que requiere medicamentos, QT corregido al inicio (QTc) > 450 mseg o anterior antecedentes de prolongación del intervalo QT mientras toma otros medicamentos
• Otros medicamentos, o condiciones médicas o psiquiátricas agudas/crónicas graves, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que la tema inapropiado para participar en este estudio
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ; los sujetos con neoplasias malignas previas son elegibles si el sujeto ha estado libre de enfermedad durante > 5 años
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.