Nivolumab e metformina in pazienti con carcinoma del colon-retto MSS refrattario al trattamento

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma colorettale di stadio IV confermato istologicamente o citologicamente con malattia misurabile
• Trattamento precedente con chemioterapia contenente 5 fluorouracile (o capecitabina), oxaliplatino e irinotecan (necessita di essere trattato con un agente anti-recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) se RAS wild type esteso)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/µL
• Piastrine ≥ 100.000/µL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m² per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT] ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Albumina sierica ≥ 2,5 mg/dl
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti con diabete mellito devono seguire un regime di trattamento diabetico stabile per almeno 1 mese prima dell'arruolamento nello studio e tenere un registro dei livelli di glucosio nel sangue a casa per le prime 4 settimane dello studio
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Uso di metformina negli ultimi 3 mesi
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab e metformina
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha conosciuto disturbi da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte programmata (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

  • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o infrazione del miocardio entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci, QT corretto al basale (QTc) > 450 msec o precedente storia di prolungamento dell'intervallo QT durante l'assunzione di altri farmaci
• Altri farmaci, o gravi condizioni mediche o psichiatriche acute/croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ; i soggetti con precedenti tumori maligni sono eleggibili se il soggetto è libero da malattia da > 5 anni
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale