Nivolumab en metformine bij patiënten met refractaire MSS colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV colorectaal adenocarcinoom hebben met meetbare ziekte
• Voorafgaande behandeling met 5 Fluorouracil (of capecitabine), oxaliplatine en irinotecan-bevattende chemotherapie (moet worden behandeld met anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-agent indien uitgebreid RAS-wildtype)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/µL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m² voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totaal bilirubine > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase[SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT] ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Serumalbumine ≥ 2,5 mg/dl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Patiënten met diabetes mellitus moeten gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een stabiel diabetesbehandelingsregime volgen en gedurende de eerste 4 weken van het onderzoek thuis een log van de bloedglucosewaarden bijhouden
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

  • Opmerking: Proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Metforminegebruik in de laatste 3 maanden
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab en metformine
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc) (Bacillus tuberculosis)
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft stoornissen in verband met middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren
• Eerdere therapie heeft gekregen met een middel tegen geprogrammeerd overlijden (PD)-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)

• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.

  • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn, baseline gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec of eerder geschiedenis van QT-verlenging tijdens het gebruik van andere medicijnen
• Andere medicijnen, of een ernstige acute/chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijkingen die het risico van deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verhogen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en naar het oordeel van de onderzoeker de onderwerp ongeschikt voor deelname aan dit onderzoek
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker; proefpersonen met eerdere maligniteiten komen in aanmerking als de proefpersoon langer dan 5 jaar ziektevrij is
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling